Portal del Medicamento

En el Portal del Medicamento se acaba de publicar un Destacado con las Recomendaciones para el manejo de la osteoartritis (OA) de la mano, cadera y rodilla por El Colegio Americano de Reumatología y de la Fundación Americana de Reumatología (ACR/AFR) 2019.

En 2017, se publicó en el Portal del Medicamento un Destacado, titulado: "Incremento del riesgo cardiovascular con el uso de AINE", en el que se concluyó que:

• Los resultados de los estudios experimentales y observacionales indican que los antiinflamatorios no estroideos (AINE), tanto los inhibidores selectivos como los no-selectivos de la COX-2, incrementan el riesgo cardiovascular (RCV) y las hospitalizaciones por insuficiencia cardiaca, Arfé 2016; Colaboración tradicional de los investigadores de los AINE (CNT) y de los Coxib 2013.

• Se observa una relación directa entre el riesgo cardiovascular y la dosis utilizada y también con la duración del tratamiento. Las principales Agencias Reguladoras de los Medicamentos, EMA y FDA, recomiendan su uso a la menor dosis durante el menor tiempo posible.

• Los AINE no-selectivos para los que se dispone de mayor información son: diclofenaco, ibuprofeno y naproxeno. La evidencia sugiere que el naproxeno y el ibuprofeno a dosis bajas (1.200 mg/d) presentan el menor riesgo de eventos cardiovasculares (CV).

• Con los datos actualmente disponibles se recomienda limitar las dosis y la duración de tratamiento con AINE. En cuanto a la elección del AINE, en base al posible RCV, se sugiere el uso de naproxeno y, como tratamiento alternativo, el ibuprofeno a dosis bajas.

La Sociedad Europea de Cardiología (2017) también valoró estas preocupaciones y se pronunció. Sus posicionamientos resumidos son los siguientes:

• La prescripción de AINE requiere una evaluación individualizada del riesgo de complicaciones y hemorragias CV.

• Deberían implantarse medidas para un uso adecuado de los AINE, de modo que en la venta de AINE sin receta, el usuario pueda detectar de forma apropiada las advertencias de las posibles consecuencias cardiovasculares.

• No se recomienda el uso de AINE en pacientes con enfermedad CV establecida o de alto RCV.

• Debe ser evitado el uso de diclofenaco por no disponer de datos de superioridad terapéutica en comparación con otros AINE y tener evidencia de riesgos CV asociados.

• De hecho, algunos autores, McGettigan 2014, Charles 2019, han propuesto la retirada de diclofenaco de la lista de medicamentos esenciales nacionales, (LME), por tener un riesgo similar al rofecoxib, retirado de los mercados mundiales en 2004 por su toxicidad CV. Por otro lado en la inclusión de AINE en la LME se debe tener en cuenta el RCV, con preferencia por medicamentos de bajo riesgo.

El ensayo Prospective Randomized Evaluation of Celecoxib Integrated Safety versus Ibuprofen Or Naproxen (PRECISION), Becker 2009,(n= 24.081) se realizó con pacientes con alto RCV tratados crónicamente con un inhibidor selectivo de ciclooxigenasa-2 (COX-2) o un AINE no selectivo, para definir el perfil relativo de seguridad CV de celecoxib, ibuprofeno y naproxeno y para proporcionar datos para ayudar en la toma de decisiones en el uso de AINE para el manejo del dolor para esta población. El ensayo PRECISION se diseñó después de la retirada de rofecoxib durante un período de considerable controversia científica y pública sobre la seguridad CV de los inhibidores selectivos de la COX-2. La principal preocupación clínica era que celecoxib podría estar asociado con efectos CV similares a los asociados con rofecoxib.

El ensayo PRECISION y las evaluaciones secundarias post-hoc del mismo ha sido financiados por la industria farmacéutica y los autores declaran grandes conflictos de interés. La duración de PRECISION fue desde octubre-2006 hasta abril-2016.

Respecto a la seguridad CV, en un estudio, Nissen 2016, se comprobó que en dosis moderadas, el celecoxib no es inferior al ibuprofeno o naproxeno.

• Limitaciones:

  • El estudio no pudo realizarse en países europeos (excepto Ucrania), por restricciones en la prescripción de celecoxib por parte de la Agencia Europea de los Medicamentos (EMA).

  • Baja adherencia y permanencia en el ensayo, con tasas menores que en la mayoría de los ensayos que evalúan los resultados CV, lo que constituye un reto en el tratamiento a largo plazo de una enfermedad crónica.

  • Los altos niveles de abandono (cerca del 70%) dificultan la interpretación de los hallazgos.

  • No se realiza ajuste de las comparaciones, lo que podría aumentar la posibilidad de hallazgos positivos falsos.

  • Las dosis utilizadas en el estudio fueron submáximas (100-200 mg diarios). En ensayos anteriores en los que se utilizaron dosis de celecoxib de 400-800 mg/día, se observó un mayor número de eventos CV con 800 mg/día (dosis no aprobada). El ensayo muestra seguridad con dosis moderadas de celecoxib, pero no con dosis altas.

  • Los resultados del estudio valoran la seguridad de celecoxib, Ibuprofeno y naproxeno, pero no del resto de los AINE.

  • Las características de los pacientes incluidos en el estudio no se corresponden con factores con alto RCV: Los pacientes incluidos en el estudio eran bastante jóvenes (63 años ≈); pocos pacientes con sobrepeso u obesidad (10%), fumadores (20%) y diabéticos (35%); en terapia en prevención primaria CV (> 75%); solo en prevención secundaria (< 25%); > 50% eran usuarios de estatinas; HTA (78%), aunque la PAS y La PAD están controladas; dislipidemia (60%), pero los niveles de LDL-C y triglicéridos están en rangos de la normalidad; el HDL-C sí está bajo. Parece que a la vista de estos datos basales, los pacientes aún no han desarrollado ECV; de ahí que solo un pequeño porcentaje estén en prevención secundaria. Por tanto, los resultados respecto a los eventos CV pueden ser menores de los esperados, debidos precisamente a que los pacientes presentan factores de riesgo CV bajos a moderados, pero no altos.

  • Los factores de exclusión fueron muy restrictivos para factores de riesgo CV, lo cual puede alterar los resultados en estos eventos.

  • El tiempo transcurrido hasta la presentación de un efecto adverso CV importante fue 15% más alto con ibuprofeno que con celecoxib en el grupo con análisis por ITT, aunque no alcanzó la significación estadística.

En un análisis secundario del ensayo PRECISION, Solomon, Husni et al 2017 (n=24.081), se observó que entre los pacientes con artritis sintomática que tenían un riesgo moderado a alto de eventos CV, aproximadamente 1 de cada 20 experimentaron una toxicidad importante durante 1 a 2 años. Los pacientes que usaron naproxeno o ibuprofeno experimentaron un riesgo significativamente mayor de toxicidad que aquellos que usaron celecoxib. La edad media de los pacientes fue de 63 años, el 64% eran mujeres, el 90% tenía osteoartritis, el 10% tenía artritis reumatoide, el 23% tenía un evento cardiovascular previo, el 46% usaba aspirina en dosis bajas y el 99% informaba que usaba un inhibidor de la bomba de protones. La mediana de seguimiento del tratamiento fue de 20 meses y fue similar en los 3 brazos de tratamiento.

• Limitaciones: las mismas que en el estudio de Nissen. Los pacientes no presentan factor de riesgo cardiovascular alto.

En 2018, Solomon 2018 et al (Grupo de Investigación del Ensayo Precision), mostró que el tratamiento con celecoxib a dosis aprobadas confiere un riesgo similar o menor de eventos CV, en comparación con el tratamiento con ibuprofeno o naproxeno en pacientes con OA.

• Limitaciones: las mismas que en los dos estudios anteriores.