Portal del Medicamento

Los antiinflamatorios no esteroideos (AINE) son uno de los grupos de medicamentos más utilizados para el alivio del dolor y para la inflamación. Diferentes estudios han asociado estos fármacos con posibles aumentos del riesgo cardiovascular (CV). Aunque esta asociación se observó inicialmente con los inhibidores selectivos de la ciclo-oxigenasa (COX-2), en la actualidad parece que afecta a todos los AINE.

Recientemente, una publicación ha presentado resultados de un estudio de casos-control basado en 5 bases de datos de 4 países europeos: Holanda, Alemania, Italia y Reino Unido, de casi 10 millones de nuevos usuarios de AINE. 7,68 millones de usuarios cumplieron los criterios de inclusión y constituyeron la cohorte de estudio. Se analizó el riesgo de ingreso hospitalario por insuficiencia cardiaca (IC) y su asociación con el uso de 27 AINE (23 tradicionales y 4 inhibidores de la COX-2) y los resultados fueron:

• El uso de cualquier AINE en los 14 días anteriores al evento, se asoció a un incremento del 19% de riesgo de ingreso hospitalario por IC (OR 1,19; IC 95% 1,17-1,22) en comparación con el uso pasado (> 6 meses). El riesgo de ingreso por IC se incrementó para 7 AINE tradicionales (diclofenaco, ibuprofeno, indometacina, ketorolaco, naproxeno, nimesulida y piroxicam) y para 2 inhibidores de la COX-2 (etoricoxib y rofecoxib), con aumentos de riesgos que oscilaron entre 17% para naproxeno y 84% para ketorolaco.

• El riesgo se duplicó para diclofenaco, etoricoxib, indometacina, piroxicam y rofecoxib cuando se utilizaba a dosis altas, aunque los intervalos de confianza, en algunos casos, fueron amplios. Para naproxeno se observó un aumento significativo del riesgo del 40% cuando se utilizaban dosis muy altas (OR: 1,4; IC 95% 1,2-1,7).

• El riesgo de ingreso hospitalario para IC asociado con el uso habitual de AINE era variable entre los distintos AINE, pero el efecto era dosis-dependiente para la mayoría de ellos.

• No se encontraron diferencias significativas en la magnitud de la asociación entre el uso de los AINE y el riesgo de IC entre los pacientes con o sin IC anterior (excepto en algunos casos), quizá por no tener suficiente potencia estadística para detectarlos.

Fortalezas del estudio:

• El tamaño del estudio, con grandes poblaciones no seleccionadas y procedentes de diferentes bases de datos.

• La información de cuatro países europeos y la consistencia de la información encontrada entre los distintos países.

• La coherencia entre el riesgo encontrado en este estudio y el obtenido en los resultados de otros análisis.

Limitaciones del estudio:

• Características heterogéneas en los datos basales de los pacientes, sesgos por clasificaciones erróneas o diferenciales en las codificaciones de las altas hospitalarias o datos incompletos de las dosis diarias administradas.

• Se proporcionaron datos solo de odds ratios y no de exceso de riesgo absoluto; es por ello, que se espera un efecto mayor en poblaciones de alto riesgo, como IC establecida o perfiles de alto riesgo CV.

Para varios autores existe una relación dosis-respuesta entre el uso de AINE y el riesgo de IC (Bhala 2013, Arfé 2016, Scott 2008).

Un meta-análisisis incluyó 280 ECA con AINE vs placebo (n=124.513) y 473 ECA de un AINE vs otro AINE (n=229.226). La variable principal estudiada fueron los eventos vasculares mayores (IAM no fatal, ictus no fatal, o muerte CV); eventos coronarios mayores (IAM no fatal o muerte coronaria; ictus; mortalidad; IC), y complicaciones gastro-intestinales superiores (perforación, obstrucción o hemorragia). Los resultados fueron:

• Un aumento de eventos vasculares con los coxib (RR: 1,37; IC 95% 1,14-1,6) y con diclofenaco (RR: 1,41; IC 95% 1,12-1,78), debido sobre todo al aumento en los eventos coronarios. El uso de ibuprofeno incrementó significativamente los eventos coronarios mayores (RR: 2,22; IC 95% 1,10–4,48), pero no los eventos vasculares mayores. Naproxeno tampoco incrementó de forma significativa los eventos vasculares mayores.

• La muerte vascular aumentó de forma significativa con los coxib (RR: 1,58, IC 99% 1,00–2,49) y diclofenaco (RR: 1,65; IC 95% 0,95–2,85; p=0.017) y de forma no significativa para ibuprofeno (RR: 1,90; IC 99% 0,56–6,41) y no aumentó para el naproxeno.

• Los efectos en los eventos vasculares mayores fueron independientes de las características basales existentes, incluyendo el riesgo vascular.

• El riesgo de IC fue aproximadamente el doble para todos los AINE (diclofenaco: RR 1,85; IC 95% 1,17-2,94; ibuprofeno: RR 2,49; IC 95% 1,19-5,20; naproxeno: RR 1,87; IC 95% 1,10-3,16; coxib: 2,28; IC 95% 1,62-3,20).

• Todos los AINE aumentaron el riesgo de forma significativa para todas las complicaciones gastro-intestinales: coxib (RR: 1·81, IC 95% 1·17–2·81), diclofenaco (RR: 1·89, IC 95% 1·16–3·09), ibuprofeno (RR: 3·97, 2·22–7·10) y naproxeno (RR: 4·22, IC 95% 2·71–6·56).

Aunque para algunos autores el riesgo de IC asociada con el uso de AINE fue independiente de haber tenido una historia clínica anterior de IC, otros, sin embargo, encontraron que el uso de AINE estaba asociado con poblaciones de alto riesgo CV, como IC (Scott 2008, Gislason 2009).

Debido al uso generalizado de los AINE, un pequeño aumento en el riesgo CV puede tener relevancia clínica. Desde la retirada del rofecoxib en 2004, las Agencias reguladoras -EMA y FDA- revisaron la seguridad de todos los inhibidores de la COX-2 y concluyeron que los eventos CV se asociaban con la dosis y duración de los coxib. El riesgo de IAM e ictus (a veces mortales) por el uso de AINE, fue descrito en las fichas técnicas por primera vez en 2005 en los apartados de Advertencias y Precauciones. Posteriormente, se valoró la información de seguridad relacionada con AINE prescritos por receta y dispensados por venta libre y se analizó la evidencia existente. También la EMA se planteó incluir resultados de los AINE tradicionales y, en 2006, concluyó que aunque los beneficios de los AINE para los tratamientos de la artritis y otras situaciones con dolor sobrepasaban los riesgos, deben ser utilizados a la menor dosis efectiva durante el menor tiempo posible.

Las diferentes revisiones (EMA 2006, EMA 2013 y FDA 2015) han generado advertencias o notas informativas que se resumen a continuación:

EMA 2006

• Los AINE se deben utilizar a la menor dosis efectiva durante el menor tiempo posible.

• En la prescripción de los AINE, se debe tener en cuenta el perfil de seguridad global de los mismos, los factores de riesgo individuales del paciente y sus preferencias.

EMA 2013

• Se dispone de evidencia que apunta de manera uniforme a un mayor riesgo de eventos trombóticos arteriales (como IAM o ictus) con el uso de diclofenaco, sobre todo a altas dosis (150 mg/d) y en tratamientos de larga duración. Por otro lado, el uso de diclofenaco está contraindicado en pacientes con IC congestiva establecida (NYHA II-IV), enfermedad cardiaca isquémica, enfermedad arterial periférica o enfermedad cerebrovascular.

• Por todo ello, solo después de considerar minuciosamente los factores de riesgo significativos para eventos CV (hipertensión, hiperlipidemia, diabetes mellitus, tabaquismo) se podrá decidir el tratamiento con diclofenaco y, en caso de que se considere, se hará con la duración más corta posible y a la menor dosis efectiva diaria. Deberá hacerse revisión de todos los pacientes que estén en tratamiento con diclofenaco de forma habitual.

FDA 2015

• Los AINE causan un riesgo aumentado de eventos trombóticos CV graves, incluyendo IAM e ictus. Existen varios estudios que apoyan este hallazgo, con aumento del riesgo que varía entre el 5-10%, dependiendo de los AINE y las dosis estudiadas. Pueden ocurrir precozmente, incluso en las primeras semanas de tratamiento, y pueden aumentar con el uso prolongado de un AINE. Con el fin de minimizar este riesgo, se debe tomar la menor dosis efectiva durante el menor tiempo posible.

• El riesgo aumentado de trombosis CV ha sido observado de forma más consistente con dosis mayores.

• Se cuestiona la existencia de un riesgo similar de eventos CV (IAM, ictus) para todos los AINE, aunque se precisa de más datos para poder determinar un riesgo superior de unos AINE sobre otros.

• El uso de AINE, tanto selectivos como no-selectivos, está asociado a un incremento del riesgo y de hospitalizaciones por insuficiencia cardiaca.

Estas inquietudes también han sido motivo de valoración por la Sociedad Europea de Cardiología que se ha pronunciado en un documento cuyas posiciones resumidas son las siguientes:

• La prescripción de AINE requiere una evaluación individualizada del riesgo de complicaciones y hemorragias CV.

• Los AINE solo deberían venderse sin receta cuando las medidas se pongan en marcha para asegurar su uso, acompañado de advertencias apropiadas de las frecuentes complicaciones CV.

• No se recomienda el uso de AINE en pacientes con enfermedad CV establecida o de alto riesgo. Debe ser evitado el uso de diclofenaco por no disponer de datos de superioridad terapéutica en comparación con otros AINE y tener evidencia de riesgos CV asociados.

Conclusiones

• Los resultados de los estudios experimentales y observacionales indican que los AINE, tanto los inhibidores selectivos como los no-selectivos de la COX-2, incrementan el riesgo cardiovascular y las hospitalizaciones por insuficiencia cardiaca.

• Se observa una relación directa entre el riesgo cardiovascular y la dosis utilizada y también con la duración del tratamiento. Las principales Agencias Reguladoras de los Medicamentos, EMA y FDA, recomiendan su uso a la menor dosis durante el menor tiempo posible.

• Los AINE no-selectivos para los que se dispone de mayor información son: diclofenaco, ibuprofeno y naproxeno. La evidencia sugiere que el naproxeno y el ibuprofeno a dosis bajas (1.200 mg/d) presentan el menor riesgo de eventos cardiovasculares.

• Con los datos actualmente disponibles se recomienda limitar las dosis y la duración de tratamiento con AINE. En cuanto a la elección del AINE, en base al posible riesgo cardiovascular, se sugiere el uso de naproxeno y, como tratamiento alternativo, el ibuprofeno a dosis bajas.

Comentario elaborado por: Mª Rosa Miranda Hidalgo y Judit Ceruelo Bermejo