Portal del Medicamento

En el Portal del Medicamento en 2018 se publicó un Destacado titulado "Fármacos que se asocian con hipertensión pulmonar" (HP), en el que se concluía lo siguiente:

"Según los autores de esta revisión, la hipertensión arterial pulmonar sigue siendo un diagnóstico poco común. Los datos disponibles de las causas inducidas por fármacos son limitados, están basados solo en series de casos y estudios observacionales de registros grandes. Los mecanismos existentes para detectar la correlación entre un fármaco e HP siguen siendo pobres. Los factores que predisponen a un individuo a padecer una HP aún no se han dilucidado por completo, lo que refleja la necesidad de una mayor investigación al respecto. Es posible que los polimorfismos que afectan la homeostasis endotelial pulmonar puedan proteger o predisponer a los individuos a la HP inducida por medicamentos".

En la guía ESC/ERS 2015 sobre diagnóstico y tratamiento de la hipertensión pulmonar se mostraban algunos fármacos y toxinas que se asociaban a hipertensión arterial pulmonar (HAP) y se recogía la clasificación de HP de Simonneau et al_2004.

Tabla 1. Tomada de Rev Esp Cardiol. 2016;69(2):177.e1-e62

^a Mayor riesgo de HP persistente en los recién nacidos de madres con la ingesta de inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina.

^b Los agentes alquilantes son posibles causas de enfermedad venooclusiva pulmonar.

En una revisión posterior, Garg et al_2017, se incluyeron otros fármacos más actuales que pueden inducir HAP como:

• Sofosbuvir: inhibidor selectivo de nucleótidos de la polimerasa dependiente de ARN y uno de los agentes antivirales directos (DAA) aprobado para el tratamiento de la hepatitis C y ahora es el tratamiento estándar.

• Leflunomida: antirreumático modificador de la enfermedad, ha demostrado ser eficaz en el tratamiento de la artritis reumatoide (AR).

• Ruxolitinib: es un fármaco inhibidor de JAK 1 y 2 utilizado en el tratamiento de la mielofibrosis.

Para estos autores:

• "La HAP inducida por fármacos sigue siendo un reto, ya que la HAP es un efecto secundario poco frecuente y afecta solo a una pequeña proporción de pacientes expuestos (<1%)".

• "Faltan datos sobre el pronóstico de los pacientes con HAP inducida por fármacos. Aunque en la mayoría de los casos, la histopatología de la vasculatura pulmonar es similar entre la HAP inducida por fármacos y la HAP idiopática, el curso de la enfermedad podría ser diferente en sí mismo".

• "Las interacciones cercanas entre las agencias reguladoras nacionales de medicamentos y los grandes registros como Registry to EvaLuate EarLy and Long-term PAH Disease Management o Registro para evaluar el manejo de la enfermedad a corto y largo plazo (REVEAL) podrían proporcionar una posible solución para identificar nuevos medicamentos potenciales que pueden causar HAP".

• "Se requieren sin embargo grandes estudios multicéntricos en el futuro para documentar mejor la asociación entre el uso de fármacos y el desarrollo de HAP".

En otra revisión posterior, McGee et al_2018 se concluye que "la evidencia todavía es limitada, basada en series de casos y datos de observación y que incluso en los fármacos con asociaciones relativamente fuertes, los factores que predisponen a un individuo a HAP aún no se han dilucidado".

Recientemente la revista Prescrire International (julio/agosto 2020) se ha hecho eco de este problema y ha publicado un artículo sobre fármacos inductores de HAP. Para los autores de este artículo el número de fármacos conocidos que provocan HAP ha aumentado a través de los años. Los fármacos que se añaden a los ya documentados por los autores anteriores son:

Tabla de elaboración propia basada en el artículo del Prescrire International. 2020. 29 (Nº 217): 180-183.

UH: uso hospitalario. ME: medicamento extranjero

^a: En febrero de 2020 los datos disponibles de la base de datos de Farmascovigilancia Europea incluyeron notificaciones de bupropion (usado en la deshabituación tabáquica) y de sibutramina (usado en obesidad), aunque todavía no se ha establecido una relación causal.

^b: Los casos de metilfenidato, usado en trastorno de la atención con o sin hiperactividad, ocurrieron tanto en niños como en adultos, a los pocos meses o años de tomar el fármaco. Las alteraciones regresan generalmente a las pocas semanas después de la interrupción del fármaco. Aunque los estudios epidemiológicos indicaron que se precisan más datos sobre la incidencia de HAP en pacientes expuestos a metilfenidato.

^c: Inhibidores de la tirosín-quinasa (dasatinib y otros fármacos relacionados) usados en ciertos tipos de leucemia: En 2011, la Agencia de Productos de Salud Francesa encontró 13 casos de HAP que se atribuyeron en pacientes que tomaban dasatinib durante 8 meses-5 años después de iniciar dicha terapia. Aunque se observó una mejoría parcial después de la interrupción del fármaco, sin embargo, se vio que el riesgo de HAP aumentaba con la duración de la exposición al mismo.

^d: Otros antineoplásicos productores de HAP son: bevacizumab (inhibidor del factor de crecimiento vascular endotelial), utilizado en el tratamiento de varios cánceres; los inhibidores del proteosoma, como el carfilzomib, usado en el tratamiento del mieloma múltiple; o los agentes alquilantes.

Prescrire International también se pronuncia sobre los neonatos expuestos en el útero a fármacos que conducen a HAP:

• "La incidencia estimada de HAP en neonatos en la población general es aproximadamente de 2 casos/1000 nacidos vivos. En un metaanálisis, la exposición a los ISRS (fluoxetina) en la segunda mitad del embarazo mostró aproximadamente 3 casos adicionales/1000 nacidos vivos".

• "Incluso con una dosis única de un antiinflamatorio no esteroideo (AINE), como aspirina, si se toma durante el segundo o tercer trimestre del embarazo, el niño recién nacido puede presentar riesgo de HAP debido al cierre prematuro del conducto arterioso. Esta situación también se ha observado con exposición al paracetamolen el segundo o tercer trimestre del embarazo, al menos con 1500 mg/día durante varios días".

Comentario elaborado por: Mª Rosa Miranda Hidalgo