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La reducción del riesgo de recurrencia en el cáncer de mama positivo a receptores hormonales ha sido lograda con tratamiento antiestrógeno –tamoxifeno-, con inhibidores de la aromatasa -anastrozol, exemestano y letrozol- o con combinaciones de los dos. Todos los inhibidores de la aromatasa están autorizados en mujeres postmenopáusicas y exemestano además requiere que la paciente haya recibido tamoxifeno con anterioridad.

Los regímenes de tratamiento son variados y pueden consistir en la administración de tamoxifeno (2, 3 o 5 años) seguida de inhibidores de la aromatasa o la administración de inhibidores de la aromatasa -anastrozol o letrozol- desde el inicio. En cualquier caso, hasta ahora y según la evidencia científica, la duración del tratamiento recomendada con inhibidores de la aromatasa es de 5 años. Sin embargo, los resultados de un nuevo ensayo clínico publicado en N Eng J Med sugieren que prolongar el tratamiento de los inhibidores de la aromatasa a 10 años podría aportar beneficios significativos para las pacientes.

• El estudio es un Fase III, doble ciego y controlado con placebo. Incluyó 1.918 mujeres postmenopáusicas libres de enfermedad que habían recibido tratamiento adyuvante con inhibidor de aromatasa durante 4,5-6 años, en la mayoría de los casos precedido por tratamiento con tamoxifeno (68,5%). Antes de que transcurrieran 2 años desde la finalización del tratamiento con el inhibidor de la aromatasa, las pacientes fueron aleatorizadas a recibir letrozol 2,5 mg (n=959) o placebo (n=959) diariamente durante 5 años adicionales. Las participantes fueron estratificadas por la afectación ganglionar, quimioterapia previa, intervalo desde la última dosis de inhibidor de la aromatasa y la duración del tratamiento previo con tamoxifeno. Como variable principal se consideró la supervivencia libre de enfermedad y como secundarias la supervivencia global, la incidencia de cáncer en la otra mama, la calidad de vida y la seguridad a largo plazo.

• Tras un periodo de seguimiento medio de 6,3 años se produjeron 165 casos de recurrencias o cáncer contralateral, 67 con letrozol y 98 con placebo. Entre estos casos, 55 en el grupo de letrozol y 68 en el de placebo tuvieron recurrencias y 13 y 31, respectivamente, presentaron cáncer en la otra mama. La tasa de supervivencia libre de enfermedad a los 5 años adicionales de tratamiento fue del 95% (IC95% 93-96) con letrozol y del 91% (IC 95% 89-93) con placebo (HR=0,66; IC95% 0,48-0,91; p=0,01). En un análisis multivariante ajustado por los factores de estratificación y la duración de la terapia con letrozol anterior al ensayo, el HR fue de 0,79 (IC95% 0,63-1,00; p=0,05).

• La tasa de incidencia anual de cáncer contralateral fue la mitad con letrozol que con placebo (0,21% vs 0,49%; HR=0,42; IC95% 0,22-0,81; p=0,007). Sin embargo, en la tasa de supervivencia global a los 5 años no se observaron diferencias significativas (93% con letrozol vs 94% con placebo; HR=0,97; IC95% 0,73-1,28; p=0,83).

• Un total de 200 participantes habían muerto cuando finalizó el estudio, 100 en cada grupo. La causa principal de muerte en el grupo de letrozol y placebo fue cáncer de mama (31 y 34 muertes, respectivamente), otro tipo de cáncer primario (26 y 25) y eventos cardiovasculares (14 y 11).

• Con respecto a la variable de seguridad, los efectos tóxicos óseos fueron más frecuentes con letrozol que con placebo, incluyendo una mayor incidencia de dolor óseo, fracturas y osteoporosis de reciente aparición. No se encontraron diferencias significativas entre letrozol y placebo en la puntuación global del cuestionario de calidad de vida SF-36 ni en la mayoría de las subescalas que contiene. Aun así, se observó que en la subescala de función física, la calidad en el grupo de letrozol fue peor (reducción de -3,2; p=0,009). En el ensayo tampoco se observaron diferencias entre ambos grupo en las cuatro subescalas del test específico de calidad de vida en menopausia (MENQOL).

Los autores, muy optimistas con estos resultados, afirman que alargar la terapia con inhibidores de la aromatasa a 10 años podría resultar en unas tasas significativamente mayores de supervivencia libre de enfermedad y menor incidencia de cáncer de mama contralateral. En un editorial de la misma revista se comenta que la ausencia de beneficios globales no es sorprendente ya que las participantes, aleatorizadas tras 10 años desde el diagnóstico, habían superado el pico de riesgo de recurrencia. Añaden que, en cualquier caso, evitar el diagnóstico de un cáncer de mama invasivo ya es un beneficio en sí mismo.

En otro editorial, en este caso del BMJ, no son tan magnánimos con los resultados del ensayo anterior y dan mayor relevancia a los efectos adversos óseos. Durante el estudio 133 mujeres que tomaron letrozol mostraron fracturas óseas frente a 88 en el grupo placebo. La densidad mineral ósea (DMO) media de cadera se redujo un 3,2% con letrozol mientras que con placebo aumentó un 22,4%. Hay que señalar, que la proporción de pacientes en los dos grupos que tomaban fármacos protectores de la masa ósea -incluyendo suplementos de calcio, de vitamina D, moduladores selectivos del receptor de estrógenos y bifosfonatos- fue similar.

conclusiones

Comentario elaborado por Mª Isabel Jiménez Serranía y Belén Calabozo Freile