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La Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS), ha actualizado el documento informativo sobre los tratamientos disponibles para el manejo de la infección respiratoria por SARS-CoV-2. Este documento está en continua revisión y actualización según la evidencia científica generada, la situación epidemiológica y la disponibilidad de las diferentes opciones terapéuticas.

Los principales cambios incorporados son:

• Tocilizumab: se ha modificado la pauta propuesta, excepcionalmente se puede valorar una segunda infusión a las 12 horas de la primera, en pacientes que experimenten un repunte de los parámetros analíticos tras una primera respuesta favorable.

• Hidroxicloroquina/cloroquina: la pauta recomendada sigue siendo 5 días, pero se contempla la posibilidad de ampliar hasta un máximo de 10 días, según la gravedad del paciente.

• Ruxolitinib y siltuximab: se ha incorporado información relevante y criterios de acceso a través de uso compasivo.

Es importante tener en cuenta que actualmente no existe evidencia procedente de ensayos clínicos controlados que permitan recomendar un tratamiento específico para el coronavirus SARS-CoV-2, hasta el momento solo hay datos parciales y preliminares sobre la eficacia de los fármacos utilizados. Es necesario realizar estudios clínicos que, siendo una alternativa de tratamiento, permitan generar conocimiento. Por ello, están en marcha numerosos ensayos clínicos.

Los fármacos que se están utilizando actualmente en la infección respiratoria por SARS-CoV-2 son:

Remdesivir

Es un análogo de nucleótido no autorizado que interfiere con la polimerización del ARN del virus. Se desarrolló inicialmente como tratamiento para la enfermedad del virus del Ébola, pero presenta también actividad in vitro frente a éste y otros virus, incluyendo el coronavirus. En modelos de experimentación animal frente al coronavirus causante del MERS ha mostrado mejores resultados que el tratamiento con lopinavir/ritonavir más interferón β1b.

Se ha utilizado con buenos resultados en el primer caso de infección respiratoria por SARS-CoV-2 en EEUU. Recientemente se ha publicado un estudio abierto con los primeros pacientes que recibieron el tratamiento por uso compasivo. Esta publicación analiza los datos correspondientes a 28 días de seguimiento desde la primera administración del fármaco de un total de 53 pacientes, de los cuales, dos tercios requerían ventilación mecánica al inicio del estudio y cuatro de ellos, oxigenación por membrana extracorpórea. Se observó una mejoría en la necesidad de oxigenoterapia en el 68% de los pacientes tras una mediana de seguimiento de 18 días desde la primera dosis.

Remdesivir está sometido a ensayos clínicos en diferentes partes del mundo, cinco de ellos en España.

Lopinavir/ritonavir (LPV/r)

Es un inhibidor de la proteasa del VIH indicado en combinación con otros fármacos antiretrovirales para el tratamiento del VIH en adultos y en población pediátrica desde los 14 días de edad.

Ha sido el tratamiento recomendado por las autoridades sanitarias chinas durante la crisis en este país. Se han publicado los resultados de un ensayo clínico aleatorizado, controlado y abierto en pacientes adultos hospitalizados con infección confirmada por SARS-CoV-2 y enfermedad respiratoria Los pacientes recibieron una dosis de LPV/r de 400/100mg cada 12 horas vía oral y se compararon con el tratamiento estándar.

El ensayo incluyó 199 pacientes, 99 tratados con LPV/r y 101 en el grupo control. La variable principal de este estudio fue "tiempo hasta mejoría clínica", que en ambos brazos fue 16 días. Los resultados de algunas variables secundarias mostraron una tendencia a favor del grupo de LPV/r, pero desde el punto de vista virológico no se observó ningún efecto del tratamiento. Los autores concluyen que no se observó un efecto beneficioso del tratamiento con LPV/r frente el tratamiento estándar, aunque sin descartar que ese efecto beneficioso pudiera ser demostrado en otros estudios. Se especula, por ejemplo, con que la dosis administrada para el tratamiento de VIH es subóptima. Además, el tiempo en el inicio del tratamiento (13 días de mediana desde el inicio de la enfermedad hasta la aleatorización) puede ser también un factor clave. Hay otros ensayos clínicos en marcha en los que se comparan diversas alternativas, de las que LPV/r forma parte, pero todavía sin resultados publicados.

Cloroquina/Hidroxicloroquina

Son medicamentos inicialmente utilizados como antimaláricos, cuyo uso se ha ampliado posteriormente en diferentes enfermedades autoinmunes.

La cloroquina parece ser efectiva para limitar la replicación del SARS-CoV-2 in vitro². Hay datos in vitro que sugieren que la hidroxicloroquina es más potente que la cloroquina. Esto justificaría su uso con el objetivo de recabar información de la eficacia clínica en pacientes en el contexto de ensayos clínicos.

La Comisión Nacional de Salud de China incluyó la cloroquina en sus últimas pautas de tratamiento para la neumonía por SARS-CoV-2. Sin embargo, se considera que el nivel de evidencia todavía es bajo y basado en los datos preclínicos y de seguridad en otras indicaciones.

Recientemente se han publicado los resultados de una cohorte francesa que incluyó 42 pacientes ingresados con infección por SARS-CoV-2. El análisis de la cohorte incluyó 20 pacientes tratados con hidroxicloroquina sola (N=14) o hidroxicloroquina en combinación con azitromicina (N=6) y 16 pacientes sin tratamiento. La proporción de pacientes con carga viral SARS-CoV-2 negativa en las secreciones de la nasofaringe a los seis días de tratamiento fue de 57% (8/14) en el grupo de hidroxicloroquina, 100% (6/6) en el grupo de hidroxicloroquina + azitromicina y 12.5% (2/16) en el grupo sin tratamiento. Sin embargo, en uno de los pacientes tratados con hidroxicloroquina y azitromicina se volvió a detectar presencia viral en el octavo día de tratamiento. Se debe tener en cuenta que se trata de los resultados observados en un número muy limitado de pacientes y que el estudio presenta muchas limitaciones (diseño no aleatorizado, heterogeneidad de la sintomatología clínica y de características basales de los pacientes incluidos entre grupos y diferencias en el método de detección de la carga viral entre grupos, entre otros).

Estos resultados contrastan con los reportados por Molina JM, et al., que ponen en duda la efectividad antiviral de esta combinación, al menos en pacientes más graves. En un estudio prospectivo, se evaluaron los resultados virológicos y clínicos de 11 pacientes hospitalizados (siete hombres y cuatro mujeres con una edad media de 59 años) que recibieron hidroxicloroquina 660 mg/día durante 10 días) y azitromicina (500 mg en día 1 y 250 mg en los días 2 a 5); ocho pacientes tenían comorbilidades significativas. En el momento del inicio del tratamiento, 10 de cada 11 tenían fiebre y recibieron oxigenoterapia nasal. En cinco días, un paciente falleció y dos fueron transferidos a la UCI. En un paciente, hidroxicloroquina y azitromicina se suspendieron después de cuatro días debido a una prolongación del intervalo QT del ECG. La PCR aún era positiva para el ARN del SARS-CoV2 en ocho de 10 pacientes en los días 5 a 6 después del inicio del tratamiento.

A este respecto, es recomendable extremar la precaución, especialmente en pacientes con afecciones médicas crónicas (por ejemplo, insuficiencia renal, enfermedad hepática) o que reciben medicamentos que pueden aumentar el riesgo de arritmias. Es recomendable esperar a que esta estrategia terapéutica se valide en el marco de ensayos clínicos controlados⁷

Tocilizumab

Es un fármaco inmunosupresor, inhibidor de la IL-6, autorizado para el tratamiento de la artritis reumatoide y el síndrome de liberación de citoquinas asociado al tratamiento con terapias CAR-T.

El 3 de marzo de 2020, se incluyó en el séptimo plan actualizado de diagnóstico y tratamiento para SARS-CoV-2 emitido por la Comisión Nacional de Salud de China. Alrededor de 500 pacientes con SARS-CoV-2 han sido tratados con tocilizumab en Wuhan. Sin embargo, no ha recibido la aprobación de la autoridad sanitaria para esta indicación en ningún país, y en la actualidad, no existe evidencia clínica sólida con respecto a la seguridad y la eficacia en el tratamiento de SARS-CoV-2.

Hay 3 estudios llevados a cabo en China que se han iniciado para evaluar la eficacia y seguridad para el tratamiento de pacientes con neumonía por SARS-CoV-2.

En la UE y en España ya se han iniciado diversos ensayos clínicos.

Sarilumab

Es un fármaco inmunosupresor, inhibidor de la IL-6, autorizado para el tratamiento de la artritis reumatoide.

En estos momentos no hay datos del uso de sarilumab en pacientes con infección respiratoria por SARS-CoV-2. En base a que el aumento de citoquinas pro-inflamatorias se ha asociado con la gravedad y la mortalidad de la neumonía por otros coronavirus (MERS y SARS), en estos momentos se está estudiando si el uso de otros anti IL-6, como sarilumab, puede reducir la morbilidad/mortalidad de la neumonía por SARS-CoV-2. Ya existen ensayos clínicos en marcha en España y la Unión Europea.

Ruxolitinib

Es un fármaco inmunosupresor, inhibidor selectivo de las quinasas asociadas a Janus (JAK) JAK1 y JAK2. Estas quinasas median la transducción de señales de varias citoquinas y factores de crecimiento que son importantes para la hematopoyesis y para la función inmune.

En base a que el aumento de citoquinas pro-inflamatorias se ha asociado con la gravedad y la mortalidad de la neumonía por otros coronavirus (MERS y SARS), el uso de ruxolitinib podría reducir la tormenta de liberación de citocinas inflamatorias. Podrá por tanto tener un potencial papel para reducir la inflamación sistémica y el daño pulmonar. Sin embargo, en la actualidad, no existe evidencia clínica sólida de eficacia y seguridad en el tratamiento de SARS-CoV-2.

En estos momentos están en marcha dos ensayos clínicos independientes, en China y en España. Sin embargo, no hay datos publicados hasta la fecha.

Siltuximab

Es un fármaco inmunosupresor, inhibidor de la IL-6, autorizado para el tratamiento de la enfermedad de Castleman multicéntrica en adultos que son negativos para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) y el herpesvirus humano-8 (HVH-8).

Se han publicado los resultados de un estudio observacional de casos y controles en pacientes con COVID-19 que desarrollaron complicaciones respiratorias graves. Este estudio presenta una recopilación de datos y el análisis de una serie de 25 pacientes tratados en un programa de uso compasivo en Italia. Un 33% (n=7) de los pacientes experimentó una mejoría clínica con una menor necesidad de soporte de oxígeno y un 43% (n = 9) de los pacientes se estabilizó. Como contraste, se observó un empeoramiento de la enfermedad en 3 (14%) pacientes, mientras que 1 (5%) paciente falleció y 1 (5%) experimentó un evento cerebrovascular, que no se consideró relacionado con el tratamiento.

En estos momentos está en marcha un ensayo clínico independiente en España. Sin embargo, no hay datos publicados hasta la fecha.

Interferón beta-1b (IFNb) e interferón alfa-2b

No disponibles para pacientes fuera de sus indicaciones autorizadas

Otros tratamientos en investigación

Anakinra, APN01, baricitinib, colchicina, darunavir/cobicistat, eculizumab, favipiravir, imatinib, ivermectina, tofacitinib, REGN3048/REGN3051, vafidemstad, umifenovir. Tienen menos evidencia que los comentados previamente, por lo que no se recomienda su uso fuera de ensayos clínicos.

Para más información sobre las condiciones de acceso, posología, advertencias y precauciones, reacciones adversas, interacciones e instrucciones de preparación se recomienda consultar el documento publicado y las fichas técnicas de los medicamentos autorizados.

Se puede obtener información adicional sobre las interacciones en:

https://www.hiv-druginteractions.org/checker

https://www.covid19-druginteractions.org