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La inmunoterapia oncológica ha supuesto un gran avance para algunos tipos de cáncer como el melanoma. Últimamente se han autorizado varios fármacos que actúan sobre el sistema inmunitario por diferentes mecanismos, entre ellos están los que se unen al receptor de muerte programada 1 (PD-1) bloqueando su interacción con los ligados PD-L1 y PD-L2. Nivolumab y pembrolizumab son dos fármacos indicados en melanoma avanzado que actúan por esta vía.
Aunque en un principio se han puesto amplias esperanzas en este tipo de terapias, se ha visto que no todos los pacientes responden a los inhibidores de PD-1. Un trabajo publicado en abril en JAMA
evalúa los mecanismos que evitan que el sistema inmune de algunos individuos responda a la inmunoterapia antitumoral. En melanoma avanzado se ha estimado que la tasa de respuesta objetiva y duradera a pembrolizumab es de aproximadamente el 75%.
Además de la resistencia innata de algunos individuos a este tipo de fármacos, se ha sugerido la presencia de resistencias adquiridas en pacientes sometidos a terapia continuada. El desarrollo de estas resistencias por las células tumorales podría ser la causa de las recidivas tardías producidas tras alcanzar una regresión tumoral inicial, incluso en los tumores más susceptibles como son los melanomas.
El trabajo de Zaretsky et al. publicado la semana pasada en el New England Journal of Medicine identifica los mecanismo de resistencia inmune adquirida en pacientes con melanoma que tuvieron una recaída después de más de 6 meses de respuesta a pembrolizumab. Se han identificado defectos en dos rutas moleculares implicadas en la señalización del receptor del interferón y en la presentación de antígenos debido a mutaciones en los genes de la cinasa Janus (JAK1 y JAK2) y en el gen de la microglobulina beta 2 (B2M).
En el mismo número de la revista, el editorial hace referencia a la importancia de este hallazgo. Aunque la cohorte de pacientes estudiada es muy pequeña, los resultados sugieren, por primera vez, que la respuesta a la inmunoterapia con anti PD-1 está sujeta a la resistencia adquirida de las células tumorales. Para asegurar una adecuada respuesta a este tipo de terapias sería conveniente analizar individualmente las posibles resistencias, innatas y adquiridas, tanto en el momento del diagnóstico como ante la aparición de una recaída.