17/02/2021

El síndrome serotoninérgico (o toxicidad serotoninérgica) es un conjunto de síntomas, inducido por medicamentos, causado por una hiperactividad serotoninérgica en las sinapsis de los sistemas nerviosos central y periférico. Está aumentando la incidencia de este síndrome, debido al mayor uso de medicamentos serotoninérgicos y a un mayor conocimiento del síndrome.


Puede ser difícil de diferenciar de otros procesos clínicos, tales como: síndrome neuroléptico maligno, toxicidad anticolinérgica, hipertermia maligna, abstinencia de alcohol o antidepresivos, discontinuación con antidepresivos, meningitis/encefalitis o sobredosis de algunos fármacos.


Los mecanismos del síndrome serotoninérgico incluyen: aumento de la síntesis o liberación de serotonina, inhibición del metabolismo o captación de serotonina o activación de los receptores serotoninérgicos.


Se publicó una revisión sobre el Síndrome Serotoninérgico por un grupo de farmacéuticos del Reino Unido (UKMI- UK Medicines Information) en forma de Preguntas y Respuestas (Medicines Q&As), (UKMI 2020Este enlace se abrirá en una ventana nueva).


¿Por qué se produce el Sindrome Serotoninérgico? (UKMI 2020Este enlace se abrirá en una ventana nueva)

El síndrome de serotonina puede ocurrir por:


  1. Sobredosis de agentes serotoninérgicos.
  2. Interacciones farmacológicas, es decir, cuando se toma más de un fármaco que afecta al sistema serotoninérgico o inhibe el metabolismo de fármacos serotoninérgicos. Hay un peligro potencial cuando se administran dos antidepresivos serotoninérgicos juntos. Los casos más graves se observan cuando se asocian inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO) con inhibidores de la recaptación de serotonina (ISRS), antidepresivos tricíclicos o venlafaxina. Esto se debe a que el mecanismo de muchos fármacos, además de los ISRS, pueden inhibir las isoenzimas 2D6 y/o 3A4 del citocromo P450, lo que da como resultado la acumulación de fármacos serotoninérgicos que se utilizan simultáneamente.

  3. En individuos susceptibles puede producirse dicho síndrome asociado a un agente serotoninérgico solo a dosis terapéuticas normales.


Este síndrome se asocia con altas concentraciones de receptores de serotonina, concretamente de 5-hidroxitriptamina (5-HT) en el SNC. Se han identificado hasta 14 subtipos de receptor serotoninérgico. Éstos se encuadran en siete clases (5-HT 1-7). Aunque ningún receptor es el único responsable, hay una mayor implicación de los receptores 5-HT1A y 5-HT2A, y este último posiblemente esté asociado con síntomas más graves.

Para saber más...


Síntomas

En esta revisión, UKMI 2020, Este enlace se abrirá en una ventana nueva el síndrome serotoninérgico se contempla como una tríada de síntomas que no tiene por qué conllevar los 3 tipos de alteraciones o anomalías y puede variar su gravedad de leve a potencialmente mortal. Estos síntomas pueden consistir en:

  • Alteración de salud mental: ansiedad, agitación, desorientación, inquietud, excitación.

  • Anomalías neuromusculares: clonus (contracción o espasmo muscular repetitivo, a menudo rítmico), temblores, hiperreflexia, rigidez muscular, signos de Babinsky bilateral.

  • Hiperactividad autonómica: hipertensión, taquicardia, taquipnea, hipertermia, midriasis, diaforesis, membranas mucosas secas, piel enrojecida, temblor, vómitos, diarrea, ruidos intestinales hiperactivos, arritmias.


Los casos graves pueden provocar complicaciones, como convulsiones, rabdomiólisis, mioglobinuria, acidosis metabólica, insuficiencia renal, síndrome de dificultad respiratoria aguda, insuficiencia respiratoria, coagulación intravascular diseminada, coma y muerte.


El inicio de los síntomas suele ser rápido, a menudo a las pocas horas de cambiar el fármaco o la dosis y muchos casos se resuelven dentro de las 24 horas siguientes a la suspensión del fármaco serotoninérgico.


La Universidad de Farmacia de la Universidad de Waterloo hace una clasificación clínica del síndrome serotoninérgico y lo diferencia en leve, moderado y grave.


Leve

Moderado

Grave

Nerviosismo

Hiperreflexia

Fiebre > 38ºC

Insomnio

Sudoración

Confusión/Delirium

Diarrea/Náuseas

Agitación/inquietud

Clonus sostenido/rigidez

Temblor

Clonus inducible

Rabdomiólisis

Pupilas grandes

Movimientos oculares (de lado a lado)

Muerte

Fuente: School of Farmacy. University of WaterlooEste enlace se abrirá en una ventana nueva


La Univeridad de Waterloo elabora una inforgrafía para profesionales sanitarios sobre el síndrome serotoninérigico:

Target Serotonin Syndrome para profesionales sanitarios1Imagen en alta resolución. Este enlace se abrirá mediante lightbox, puede haber un cambio de contextoTarget Serotonin Syndrome para profesionales sanitarios1

Fuente: School of Farmacy. University of WaterlooEste enlace se abrirá en una ventana nueva. Ver infografía Síndrome de serotonina/profesionales sanitarios.


La Universidad de Waterloo también elabora una infografía para pacientes sobre el síndrome serotoninérgico:

Target Serotonin Syndrome para pacientesImagen en alta resolución. Este enlace se abrirá mediante lightbox, puede haber un cambio de contextoTarget Serotonin Syndrome para pacientes

Fuente: School of Farmacy. University of WaterlooEste enlace se abrirá en una ventana nueva. Ver infografía Síndrome de serotonina/pacientes.



Medicamentos que pueden producir síndrome serotoninérgico


Grupo terapéutico

Ejemplos de medicamentos

Antidepresivos ISRS

Citalopram, escitalopram, fluoxetina, fluvoxamina, paroxetina, sertralina.

Antidepresivos ISRN

Venlafaxina, duloxetina.

Antidepresivos IMAO

Fenelzina (ME) (IMAO-A reversible).

Antidepresivos tricíclicos

Clomipramina, imipramina, amitriptilina*, doxepina, nortriptilina, trimipramina.

Otros antidepresivos

Bupropion

Miscelánea

Litio*, trazodona* (H), mirtazapina*, vortioxetina.

Opioides

Petidina, tramadol, metadona, fentanilo, dextrometorfano, pentazocina (H), oxicodona, tapentadol.

Antiparkinsonianos

IMAO-B: Selegilina, rasagilina, safinamida, amantadina.

Antibacterianos

Linezolid (H), tedizolid (H) (actividad IMAO reversible).

Anticancerosos

Procarbazina (H) (inhibidor débil de la MAO).

Antihistamínicos

Clorfenamina (ME; H).

Antimigrañosos

Triptanes: frovatriptan, almotriptan, eletriptan, naratriptan, rizatriptan, sumatriptan, zolmitriptan.

Ansiolíticos

Buspirona*.

Tinción para diagnóstico

Azul de metileno (actividad IMAO).

Productos herbales

Hierba de San Juan (Hypericum perforatum)

Fuente: Medicines Q&As UK Medicines Information (UKMI) pharmacists for NHS healthcare professionalsEste enlace se abrirá en una ventana nueva. UKMI: información de Medicamentos del Reino Unido; NHS (National Health Service): Servicio Nacional de Salud; ISRS: Iinhibidores selectivos de la recaptacion de la serotonina; ISRN: inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina y noradrenalina; IMAO-A: inhibidores de la monoamino-oxidasa tipo A; IMAO-B: inhibidores de la monoaminooxidasa tipo B; ME: medicamentos extranjeros; H: medicamentos hospitalarios.

*Los que figuran con el asterisco en este listado como causantes del Síndrome Serotoninérgico, en otras fuentes de información (Universidad de Waterloo), constan como causantes posibles, pero improbables.


Limitaciones del listado recogido por la UKMI (UKMI 2020Este enlace se abrirá en una ventana nueva)


  • No se presenta una lista exhaustiva; solo se describen medicamentos clave disponibles en el Reino Unido con probabilidad de causar el síndrome serotoninérgico.
  • Incluye solo ejemplos de medicamentos con efectos serotoninérgicos.
  • No se incluyen medicamentos que producen síndrome serotoninérgico exclusivamente a través de interacciones del citocromo P450.
  • No se incluye la anfetamina y derivados, que también causan este síndrome.
  • No se basan en informes de casos individuales, sino que estos listados se han elaborado según artículos de revisiones.

La Universidad de Waterloo también hace otraclasificación de los fármacos que pueden producir síndrome serotoninérgico en los del grupo A o del grupo B, en función de si se deben evitar, tener precaución o monitorizar:


  • Evitar: Grupo A con Grupo A o Grupo A con Grupo B.
  • Precaución: Dos o más fármacos del Grupo B sobre todo cuando UNO es usado con altas dosis.
  • Monitorizar: Si se utiliza un fármaco del Grupo B y se añade un segundo fármaco del Grupo B, se recomienda iniciar a bajas dosis, y luego ir incrementando la dosis de forma prudencial y estar atentos a los síntomas durante 24-48 horas después de cada cambio.

Clasificación de Fármacos que producen Síndrome Serotoninérgico (Facultad de Farmacia de la Universidad de Waterloo)


Grupo A

Grupo B

IMAO A y B no selectivos e irreversibles

Antidepresivos

Isoniazida

Fenelzina (ME)

Tranilcipromina (ME)

ISRS: Paroxetina, fluvoxamina, sertralina, citalopram, escitalopram, fluoxetina

ISRN: Venlafaxina, desvenlafaxina, duloxetina

Antidepresivos tricíclicos: Clomipramina, imipramina

IMAO A y B no selectivos y reversibles

Opioides y otros fármacos para el dolor

Linezolid (H)

Tramadol, meperidina, metadona, fentanilo

(improbable que causen SS con morfIna, codeína, oxicodona, buprenorfina)

IMAO B selectivo e irreversible

Tos, resfriado y alergia

Selegilina (no selectiva a altas dosis)

Rasagilina

Dextrometorfano, clorfeniramina

Productos herbales

Hierba de San Juan, L-triptófano, fármacos para dieta

IMAO A selectiva y reversible

Fármacos ilegales

Meclobemida

Azul de metileno (no selectivo a altas dosis)

Éxtasis (MDMA), anfetamina, cocaína

Fuente: School of Farmacy. University of WaterlooEste enlace se abrirá en una ventana nueva. MDMA o éxtasis: 3,4-metilendioxi-metanfetamina; SS: Síndrome serotoninérgico; ME: medicamentos extranjeros; H: medicamentos hospitalarios

*Algunos fármacos incluidos en el listado de la UKMI como causantes de síndrome serotorninérgico, sin embargo en está clasificación de la Universidad de Waterloo, se consideran como una causa improblable:

  • Triptanes (sumatriptan)
  • Antidepresivos: amitriptilina, mirtazapina, trazodona
  • Antieméticos: Antagonistas del receptor 5-HT3 (ondansetron), metoclopramida
  • Buspirona, litio

Ejemplos de interacciones medicamentosas y cambios de medicamentos


La UKMI en esta revisión recoge estos ejemplos:


Ante un posible Síndrome Serotoninérgico, hay que tener en cuenta

  • Valorar al paciente: Los síntomas se inician de unas horas a 1 día del incremento de una dosis o al añadir un fármaco.

  • Valorar todos los fármacos administrados: En la mayoría de los casos están involucrados dos fármacos que incrementan la serotonina por diferentes caminos.

  • Descartar síndrome serotoninérgico: puede parecerse a otros procesos; el diagnóstico requiere una historia precisa de los medicamentos que se administran.

  • Recordar a los pacientes que: incrementos no tóxicos de serotonina pueden causar ansiedad, inquietud e irritabilidad, durante 1-2 semanas.

  • Si se sospecha un síndrome serotoninérgico: no se debe esperar, sino actuar, ya que dicho síndrome progresa rápidamente.

  • Para prevenir el síndrome serotoninérgico: hay que estar alerta, ya que la mayoría de los casos puede prevenirse al:

    • Usar dosis bajas efectivas.
    • Preguntar sobre el uso de fármacos ilegales.
    • Consultar la evidencia para conocer los períodos de reducción y eliminación de los medicamentos posiblemente causantes que se vayan a administrar.
    • Realizar un seguimiento de 1-2 días después de aumentar una dosis o al comenzar con un nuevo medicamento.
    • Reevaluar la necesidad de la administración anual o no de un fármaco que puede causar dicho síndrome.
    • Enseñar a las pacientes a reconocer este síndrome.

NICE EvidenceEste enlace se abrirá en una ventana nueva: ofrece información sobre revisiones sistemáticas, alertas de seguridad, ensayos, evaluación de tecnologías sanitarias, información para el paciente, etc sobre este tema.


Comentario elaborado por: Mª Rosa Miranda Hidalgo