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Desde las páginas del BMJ, Sidney Wolfe -un consejero del Defensor del Ciudadano de Estados Unidos- reclama la retirada de rosuvastatina porque "a pesar de ser la estatina de mayor consumo en Estados Unidos la evidencia de su eficacia siempre ha sido débil y la evidencia de sus efectos secundarios es cada vez mayor".

A continuación ofrecemos una traducción del artículo:

Imagen BMJ

Rosuvastatina: ganadora de la guerra de las estatinas, a costa de la salud de los pacientes.

Sidney Wolfe, Consejero Senior del grupo de investigación de Public Citizen Washington, DC, EEUU.

EEUU gasta más en rosuvastatina que en el resto de estatinas a pesar de que los resultados sobre sus beneficios para la salud siempre han sido débiles y hay una creciente evidencia de sus efectos secundarios perjudiciales. Sidney Wolfe explica por qué piensa que este medicamento debería haberse retirado y por qué no debería usarse.

El año pasado, rosuvastatina (Crestor®) fue la marca comercial más prescrita en EEUU con 22,3 millones de recetas prescritas y 5,8 billones de dólares (3,9 billones de libras; 5,5 billones de euros) en ventas¹. En el cómputo mundial de 2013, representó 8,2 billones de dólares, alcanzando la tercera posición entre las marcas comerciales de medicamentos más vendidas frente al resto de marcas de cualquier medicamento². Se conoce desde hace tiempo que, comparativamente, rosuvastatina muestra una falta de evidencia en beneficios clínicos y un incremento en sus riesgos, ¿cómo hemos llegado a esto? La respuesta más corta sería que la potencia de rosuvastatina en el descenso de miligramos de colesterol supera a las demás estatinas del mercado, hecho que se ha explotado en las campañas publicitarias. Pero ¿realmente genera una mejora en la salud y en la prevención de infartos e ictus?

Pocas evidencias sobre los beneficios clínicos desde su aprobación.

Cuando rosuvastatina fue aprobada en EEUU en 2003 para reducir el colesterol, otras tres estatinas –simvastatina, pravastatina y lovastatina- ya habían recibido la aprobación por parte de la FDA para utilizarse en la disminución del riesgo cardiovascular y para una cuarta, atorvastatina, se encontraron beneficios clínicos similares en 2004³.

Sin embargo, rosuvastatina no consiguió la aprobación hasta 2010 y sólo para la prevención primaria de infartos e ictus. Dicha aprobación se basó en los resultados del estudio JUPITER, que sólo incluyó pacientes con niveles de colesterol LDL <130 mg/dl (3,4 mmol/L) y proteína reactiva C ≥2mg/L (19nm/L)⁴, siendo, por lo tanto, una extrapolación muy limitada.

Otras críticas al estudio se refieren a que podía haberse exagerado la magnitud del beneficio del tratamiento debido a que el ensayo se finalizó demasiado pronto⁵. Algunos simulacros muestran que en estudios que terminan precozmente se sobreestiman los efectos del tratamiento. Este hecho se ve apoyado por un estudio que compara el grado de beneficio de 91 ensayos clínicos aleatorizados controlados que se finalizaron de manera precoz o fueron interrumpidos frente a 424 estudios no interrumpidos, emparejados por las mismas hipótesis de investigación sobre la enfermedad. Los resultados mostraron que los ensayos concluidos por interés antes de lo previsto "sobreestiman sistemáticamente los resultados de los efectos del tratamiento interrumpido precozmente", especialmente en aquellos estudios interrumpidos con menos de 500 eventos clínicos⁶. Cuando el JUPITER fue interrumpido anticipadamente debido al beneficio, el número acumulado de episodios clínicos era de 393². El mayor efecto observado en el JUPITER respecto a ensayos con otras estatinas es casi seguro que, al menos en parte, se debe a su conclusión precoz. El escaso beneficio podía ser superado por los riesgos de rosuvastatina.

En el momento que rosuvastatina fue aprobada para prevención primaria en 2010, las tres estatinas más prescritas ya habían sido aprobadas tanto para prevención primaria como secundaria tras múltiples ensayos, los cuales también incluían pacientes con elevados niveles de colesterol LDL, y ya habían demostrado beneficios (atorvastatina, cuatro ensayos; pravastatina, tres ensayos; simvastatina, dos ensayos)³.

Más evidencias sobre los riesgos

Además de que los resultados sobre los beneficios clínicos de rosuvastatina han sido sustancialmente menos robustos que para las otras tres estatinas, existe evidencia creciente de que dicho medicamento lleva consigo un alto riesgo de efectos adversos graves. Los resultados previos especificados en el estudio JUPITER² incluían no solo la variable cardiovascular, sino también, el desarrollo de diabetes. Irónicamente, la razón para incluir estos parámetros esperanzadores se debió a que en un estudio previo se observó que la pravastatina disminuía la incidencia de diabetes^7,8. En el JUPITER, sin embargo, hubo una evidencia significativamente alta (26%) de nuevos casos de diabetes con rosuvastatina comparada con placebo.

Estos datos han sido corroborados en una revisión reciente de 17 ensayos aleatorizados en los que se incluían 113.394 pacientes y se comparaba el riesgo de desarrollar diabetes de varias estatinas⁹. El tratamiento con rosuvastatina comparado con placebo, se asoció con un incremento relativo del 25% de riesgo de desarrollar diabetes; pravastatina se asoció con el menor riesgo, un incremento del 7%. Anteriormente se vio en un estudio observacional de 240.000 pacientes que iniciaban tratamiento con estatinas, que rosuvastatina estaba asociada con el mayor aumento de riesgo de desarrollo de diabetes y pravastatina con el menor¹⁰.

Las diferencias en el desarrollo de diabetes posiblemente se deban a los diferentes efectos metabólicos que existen entre rosuvastatina y pravastatina. En otro estudio aleatorizado realizado en pacientes con valores de colesterol elevado, rosuvastatina incrementaba significativamente la hemoglobina glicosilada (HbA1c) y los niveles de insulina en ayunas, y reducía la sensibilidad a la insulina; mientras que pravastatina disminuía significativamente los niveles de insulina en ayunas y la HbA1c, además de aumentar la sensibilidad a la insulina¹¹. Existen revisiones actuales donde se recogen más evidencias sobre los diferentes efectos metabólicos entre las distintas estatinas¹².

En la indicación actual de rosuvastatina aprobada por la FDA se ha incluido: "según JUPITER, hubo una frecuencia significativamente alta de casos de diabetes documentados en pacientes que tomaban rosuvastatina (2,8%) frente a pacientes que tomaban placebo (2,3%)"¹³. La información para el resto de estatinas simplemente afirma que "se han notificado incrementos en la HbA1c y en los niveles de glucemia en ayunas con el uso de inhibidores de la HMG-CoA reductasa".

Antes de la aprobación de rosuvastatina se identificaron otros problemas importantes. La Public Citizen se opuso a su aprobación en 2003¹⁴ y en 2004 solicitó la prohibición del medicamento por dos reacciones adversas graves¹⁵. La primera fue una rabdomiolisis. Rosuvastatina fue la única estatina para la que se detectó rabdomiolisis en ensayos clínicos aleatorizados controlados previos a su aprobación. Ni siquiera con la cerivastatina -prohibida a causa de la rabdomiolisis- se detectaron casos antes de su aprobación. En un reciente estudio de 641.703 pacientes tratados con distintas estatinas realizado en el Reino Unido, aquellos que tomaban rosuvastatina mostraron un aumento significativo del riesgo de desarrollar un aumento anormal en la actividad de la creatinin-fosfokinasa comparado con pacientes que tomaban dosis altas de otras estatinas (simvastatina, pravastatina, atorvastatina)¹⁶.

La segunda preocupación importante vista en los ensayos previos a la aprobación fueron los problemas renales. En ese momento, rosuvastatina fue la única estatina que había sido asociada con proteinuria y hematuria. Según los documentos de la FDA "en el subgrupo de pacientes con tiras de medición [de proteínas y sangre] que dieron positivo en orina, el porcentaje de pacientes con un aumento de creatinina en sangre del 30% sobre los valores de referencia fue del 14%,16%, 24%, 33%, y 41% para 5mg, 10mg, 20mg, 40mg y 80mg de rosuvastatina respectivamente…Estos datos sugieren que algunos pacientes con altos niveles con proteinuria y hematuria pueden progresar hacia una enfermedad renal"¹⁷.

A pesar de que la FDA rechazó nuestra petición de prohibir la rosuvastatina en 2005, la Agencia estuvo de acuerdo en que: "…"se ha observado esporádicamente en un pequeño porcentaje de pacientes tratados con rosuvastatina anomalías urinarias, concretamente proteinuria y hematuria, con una mayor incidencia en la dosis de 80 mg que no se habían observado previamente en las revisiones de uso de otras estatinas y no teniendo conocimiento de que tuviera lugar en dicho grupo".¹⁸

Los mayores problemas sobre los efectos renales de rosuvastatina se observaron en un estudio aleatorizado financiado por AstraZeneca que comparaba dosis altas de rosuvastatina con atorvastatina en pacientes diabéticos con enfermedad renal progresiva¹⁹. Aunque rosuvastatina producía mayor reducción de la concentración de lípidos en plasma que atorvastatina, el estudio notificó que "atorvastatina parece tener más efectos renoprotectores". La eliminación de proteínas urinarias se redujo al año de tratamiento con atorvastatina 80mg, sin cambios significativos en la tasa de filtración glomerular estimada (eGFR). En pacientes con rosuvastatina 40 mg, sin embargo, "no hubo diferencias significativas en la excreción de proteína urinaria respecto al valor basal, pero sí fue más frecuente en este grupo de pacietnes un descenso significativo en la eGFR respecto a su valor inicial, un aumento del doble en los valores de creatinina plasmática y fallo renal agudo^"19.

¿Por qué este fármaco sigue siendo tan popular?

Dada la evidencia de riesgos más graves y menos beneficios clínicos que con otras estatinas, ¿cómo ha prosperado tanto durante tanto tiempo?

Una esclarecedora respuesta se puede encontrar en el editorial de Lancet de Octubre del 2003. "La guerra de las estatinas: por qué AstraZeneca debe retirarse"²⁰. Se afirmaba que el jefe ejecutivo de AstraZeneca, Tom McKillop, "se ha comprometido en hacer lo que sea necesario para persuadir a los médicos de que prescriban rosuvastatina, incluyendo el lanzamiento durante el primer año, de una campaña promocional estimada en 1 billón de dólares". "Tenemos que dirigir el momento" declaró McKillop en una reciente reunión de inversores. "Solo hay una oportunidad para lanzar un nuevo producto valioso. Esta es nuestra oportunidad". El editorial concluyó "Los médicos deben decir a sus pacientes la verdad sobre la rosuvastatina, que comparada con sus competidores, tiene una evidencia clínica inferior en su seguridad. AstraZeneca ha empujado muy fuerte y muy rápido su maquinaria de marketing. Es hora de que McKillop abandone su campaña de pocos escrúpulos" ²¹.

McKillop rápidamente respondió acusando a la revista de no decir la verdad, y declarando "Crestor® es un medicamento extensamente estudiado y bien tolerado con un perfil de seguridad comparable al de otras estatinas del mercado unido a su mayor capacidad para alcanzar los objetivos de colesterol frente a cualquier otro medicamento en monoterapia". Con respecto a la necesidad, aún sin respuesta, de un tratamiento adecuado para reducir los lípidos, McKillop afirma que "Con esta imperiosa necesidad médica, es impensable que nosotros debamos cesar nuestros esfuerzos por ampliar la disponibilidad de dicho medicamento para médicos y pacientes"²².

Apenas un año más tarde, en diciembre de 2004 la FDA tuvo que mandar una carta a AstraZeneca exigiendo que interrumpieran inmediatamente el anuncio en el Washington Post por contenido falso e información engañosa sobre los riesgos de Crestor®²³. El mensaje afirmaba que "Los científicos de la FDA responsables de la aprobación y la revisión actual de Crestor®, habían confirmado públicamente el viernes anterior que Crestor® era seguro y eficaz; y los temores que habían surgido no tenían base médica o científica" citando la web de la FDA, que realmente no incluía dicha información.

El anuncio era una respuesta al artículo del Washington Post sobre la campaña de la Public Citizen en contra del fármaco, que analizaba las preocupaciones en cuanto a seguridad que compartíamos tanto la FDA como nosotros. En el artículo Steven Galson, director del Centro de Evaluación e Investigación de Medicamentos de la FDA, afirmó que esta Agencia reguladora "ha estado muy preocupada con Crestor® desde el día de su aprobación y han estado vigilándolo cuidadosamente". Además certificó que la Agencia esta "intranquila con Crestor® por los mismos motivos que la Public Citizen"²⁴.

La carta de la FDA a AstraZenca señalaba "la publicidad sobre la seguridad del paciente crea una información falsa o engañosa en cuanto a su uso seguro minimizando los riesgos asociados a Crestor®, de modo que sugiere que Crestor® es más seguro de lo que ha demostrado a través de importantes evidencias o experiencia clínica sustancial". Un año después, la FDA escribió a la compañía de nuevo acerca de las declaraciones engañosas de superioridad de Crestor® en otros materiales de promoción.

Cuando la patente de simvastatina, pravastatina y atorvastatina expiró, el aumento de la prescripción de genéricos rápidamente igualó o superó el evidente descenso de las prescripciones por marca (IMS Health Data). La patente de rosuvastatina expirará en 2016, por ello, AstraZeneca necesita promocionarla. Pero, por el bien de la salud pública, debemos esperar que las desventajas de este medicamento conduzcan a un brusco descenso en su uso antes del próximo año.

Bibliografía

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24. FDA. Letter to Mark R Szewczak, Astra Zeneca.

Texto traducido por Laura Flórez Andrés^a y María Isabel Jiménez Serranía^b. Farmacéuticas de Atención Primaria.

^aGerencia de Atención Primaria de Burgos. ^bDirección Técnica de Farmacia.

Gerencia Regional de Salud de Castilla y León