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El tiotropio es un anticolinérgico de larga duración con una acción mayor de 24 horas, indicado para el alivio de los síntomas en la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) y también utilizado en la prevención de las exacerbaciones. El tiotropio inhalado se comercializa bajo dos presentaciones: Spiriva Respimat (5µg/día) y Spiriva HandiHaler (18 µg/día).

Aunque los dos dispositivos tienen perfiles farmacocinéticos similares, el HandiHaler utiliza una formulación en polvo y Respimat proporciona una dosis más alta de partículas finas y permite un mejor depósito del fármaco en los pulmones.

En marzo de 2015 se publicó el Ojo de Markov nº 35: Mortalidad con tiotropio Evidencias en discusión con referencia a evidencias publicadas al respecto desde 2008-2014 y con resultados contradictorios sobre mortalidad con el uso de tiotropio, resultando favorable el uso de HandiHaler en comparación a Respimat.

• Los datos preocupantes en seguridad con el uso del dispositivo Respimat -Singh 2008, Singh 2011 (mortalidad de un 52%), Dong 2013, Verhamme 2013 (cohortes, > 11.000 pacientes, mortalidad de 30%)- o de mayor beneficio para el uso del dispositivo HandiHaler (Tashkin 2008 (ensayo UPLIFT), Celli 2009 (estudio complementario con pacientes del estudio UPLIFT), Karner 2012) contrastaban con los resultados de otros estudios en los que Respimat salía airoso -Wise 2013 (estudio TIOSPIR)- al resultar no inferior a HandiHaler. Por otro lado, parecía que Respimat se asociaba no solo con incremento de mortalidad, sino también con aumento en el riesgo cardiovascular (Mathioudakis 2014, Loke 2014). Por ello, varios autores consideraron la posibilidad de realizar más estudios de seguridad de los anticolinérgicos en pacientes con comorbilidades asociadas (Beasley 2012, Pierre-Régis Bourgel 2014).

De acuerdo a estas discrepancias, se ha publicado actualmente un metaanálisis (Cazzola 2017) de seguridad de las distintas formulaciones de tiotropio, realizado por investigadores independientes. Este metaanálisis presenta un gran número de pacientes con EPOC (n=43.286; tiotropio HandiHaler 18 µg, n=16.016; tiotropio Respimat 5 µg, n=9.750; tiotropio Respimat 2,5 µg, n=5.889; placebo, n=11.631), con inclusión de 38 estudios entre 2002-2016. Se estima la probabilidad de ser la mejor terapia a partir del valor de SUCRA, que se presenta en la superficie bajo la curva de clasificación acumulativa. Se determina la probabilidad de ser el mejor tratamiento. El SUCRA es 100% cuando un tratamiento se considera el mejor y 0% cuando un tratamiento es seguro que será el peor.

• No se encontraron diferencias significativas entre el perfil de seguridad de tiotropio HandiHaler 18 µg y tiotropio Respimat 5 µg o 2,5 µg. Sin embargo, los resultados fueron en general favorables a tiotropio HandiHaler en comparación a tiotropio Respimat, en lo que respecta a eventos adversos (EA) y riesgo de muerte.
• Tiotropio HandiHaler 18 µg mostró altas probabilidades de ser la mejor terapia respecto a EA y riesgo de muerte (66% y 30%, respectivamente), confirmado por SUCRA (87% y 61%, respectivamente),
• Sin embargo, tiotropio Respimat SMI 5 µg tuvo una alta probabilidad de ser la mejor terapia en cuanto a eventos adversos graves (EAG) (38%), confirmado por SUCRA (65%). De hecho, los EAG comunicados más frecuentes, como insuficiencia cardiaca, IAM, y fibrilación (atrial, flutter, ventricular) fueron mayores en pacientes que recibieron tiotropio HandiHaler.

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Impacto de tiotropio HandiHaler 18 µg versus tiotropio Respimat SMI 5 µg y 2,5 µg en EA, EAG y riesgo de muerte (datos expresados como efectos relativo e IC 95%). Tomada de Ther Adv Drug Saf.2017;8:17-30

El resultado más inesperado del metaanálisis, ha sido que la evidencia de la incidencia de los eventos CV como insuficiencia cardiaca, IAM, y fibrilación fueron mayores en pacientes que recibían tiotropio HandiHaler. No obstante, es de resaltar que se encontraron bajas tasas de riesgos absolutos de eventos CV con ambos dispositivos.

Fortalezas del metaanálisis:

• Es un amplio metaanálisis que tiene como objetivo investigar el perfil de seguridad de tiotropio Handihaler versus tiotropio Respimat.
• El gran número de pacientes analizados en este metaanálisis, conlleva una disminución del error aleatorio.
• El riesgo de muerte fue siempre menor para tiotropio HandiHaler que para tiotropio Respimat.
• Los resultados de esta publicación demostraron que el perfil de seguridad de tiotropio HandiHaler es generalmente superior a tiotropio Respimat, aunque no se hayan detectado diferencias estadísticas entre los dos dispositivos.

El metaanálisis de Cazzola, representa una mejora del análisis combinado de Halpin 2015 (7 ECA, n=24.555; 12.229 con tiotropio y 11.626 con placebo; 12.469 con HandiHaler y solo 2.440 con Respimat), llevado a cabo por Böehringer-Ingelheim. Sorprende, según refieren los autores, que no se incluyeran los datos de los ECA de comparación directa entre tiotropio HandiHaler y tiotropio Respimat -Bouloukaki 2016, Ichinose 2010 y Wise 2013 (el mayor ECA con > 17.000 pacientes con EPOC tratados con tiotropio durante 2,3 años)-. En este estudio combinado en ambos dispositivos (HandiHaler o Respimat) no se observaron incrementos de los riesgos globales en EA, EAG, EA fatales o eventos CV, aunque presentaba algunas limitaciones.

En la actualidad, también se postula la teoría de una vinculación entre la aparición de EA con una predisposición genética, en vez de estar relacionados con un dispositivo específico, por tanto, pudieran existir diferencias en la respuesta CV al bloqueo de los receptores muscarínicos. Es por esto que los autores del metaanálisis aconsejan nuevos estudios en la práctica clínica real para poder identificar pacientes de alto riesgo que puedan beneficiarse de una vigilancia ECG.

CONCLUSIONES

Las evidencias actuales que valoran el perfil de seguridad de los dos dispositivos de tiotropio (HandiHaler y Respimat), han sido favorables a HandiHaler en comparación a Respimat en eventos adversos y riesgo de muerte, pero sin diferencias significativas.

Sin embargo, en un reciente metaanálisis se ha observado un mayor número de eventos cardiovasculares graves (insuficiencia cardiaca, infarto agudo de miocardio, fibrilación) con el dispositivo HandiHaler frente a Respimat.

Se apunta la posibilidad de una predisposición genética en relación a la posible aparición de eventos adversos, que pudiera explicar de forma individual una respuesta diferente cardiovascular al bloqueo de los receptores muscarínicos. Esta teoría debería poder confirmarse en estudios posteriores mediante la identificación de pacientes de alto riesgo, en los que se debería hacer vigilancia de dichos eventos CV.

Autora: Rosa Miranda Hidalgo