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Medicamentos inmunosupresores y biológicos en el embarazo, lactancia y fertilidad en enfermedades inmunomediadas
Las enfermedades inflamatorias inmunomediadas (IMID) son un grupo de enfermedades consecuencia de una inflamación crónica sistémica, causada por una alteración del sistema inmune que puede afectar a distintos órganos. Tales enfermedades incluyen la artritis reumatoide (AR), la enfermedad de Crohn, la colitis ulcerosa, la psoriasis, la espondilitis anquilosante (EA), la artropatía psoriásica, la hidradenitis supurativa, el lupus y la uveítis. Las de mayor prevalencia son la psoriasis (2,69%) y la AR (1,07%) y afectan principalmente a las mujeres y en edad fértil.
Se ha publicado una revisión sistemática (RS) recientemente, Ibarra 2023, en la que se revisa la evidencia disponible de los diferentes medicamentos utilizados en las enfermedades inflamatorias inmunomediadas en la gestación y lactancia, su influencia en la fertilidad femenina y masculina y las recomendaciones para su posible modificación del tratamiento antes de la concepción.
Los fármacos contraindicados en el embarazo son: retinoides tópicos, pimecrolimus, inhibidores de la ciclooxigenasa 2, metotrexato, micofenolato de mofetilo, leflunomida, acitretina y tiopurinas.
Por falta de datos se desaconseja el uso de apremilast, tofacitinib, baricitinib, anakinra, abatacept, tocilizumab y nuevos biológicos, como rituximab, ustekinumab, vedolizumab, risankizumab, secukinumab, ixekizumab, tidrakizumab.
Se consideran seguros los salicilatos y los emolientes tópicos. Y de bajo riesgo el paracetamol, la terapia ultravioleta, la hidroxicloroquina y de la terapia biológica los inhibidores de los factores de necrosis tumoral o anti-TNF (infliximab, adalimumab, etanercept, golimumab y certolizumab), siendo el certolizumab el de elección durante todo el embarazo y la lactancia.
La mayoría son compatibles con la exposición paterna, excepto algunos como la sulfasalazina, micofenolato y leflunomida.
En algunas ocasiones, al haberse consultado diversas fuentes con resultados un poco dispares, se puede observar diferentes restricciones en la suspensión de algunos tratamientos, siendo a veces incluso mayores en el hombre.
Tratamientos tópicos y antiinflamatorios
Los salicilatos y emolientes son los de elección para su uso durante el embarazo. La absorción sistémica del tratamiento tópico depende de la concentración, del tiempo de aplicación y puede llegar a ser del 10 al 25% de lo aplicado sobre la piel. Debido a esto, se recomienda evitar concentraciones altas (> 3%), grandes cantidades (> 20 g/día) o usarlo bajo oclusión, para evitar la penetración.
El paracetamol es el fármaco más seguro como analgésico y antipirético en el embarazo, aunque existe evidencia que indica una asociación positiva, aunque débil, del uso de paracetamol prenatal y cuadros de alergia y asma en los niños; por esta razón se recomienda su uso intermitente, en la dosis efectiva más baja y por el menor tiempo posible.
No se han descrito riesgos teratogénicos o de aborto al utilizar los AINE clásicos durante el primer trimestre de embarazo, pero en el tercer trimestre puede provocar el cierre prematuro del ductus arterioso, hipertensión pulmonar, anuria neonatal, anemia, aumento del riesgo de hemorragia pre y posparto y oligohidramnios. También puede provocar disminución de la agregación plaquetaria en el feto, incrementando el riesgo de hemorragia intracraneal en prematuros o neonatos de bajo peso.
Estudios |
Embarazo |
Lactancia |
Exposición paterna/fertilidad |
¿Cuándo suspender el tratamiento? |
|
Salicilatos y emolientes |
Schwarb 1999 |
Son de elección. |
Evitar aplicar en el pecho; no utilizar en grandes extensiones ni periodos prolongados. |
Valorar durante el 3er trimestre. |
|
Antralina o ditranol |
Sin datos. No se recomienda |
Compatible con la lactancia. |
Suspender el tratamiento 4 semanas antes del embarazo. |
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Análogos de la vitamina D |
Anomalías esqueléticas en animales. |
Compatible con la lactancia. |
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Retinoides tópicos |
CONTRAINDICADO Teratógenos. Realizar test de embarazo previo al inicio y usar anticonceptivos durante la terapia. |
Riesgo muy bajo durante la lactancia. |
Retirar el tratamiento 4 semanas antes del embarazo. |
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Pimecrolimus |
No se recomienda su uso durante el embarazo. |
Compatible con la lactancia. Evitar la aplicación en el pecho. |
|||
Fototerapia |
UVB y UVBBE. Se recomienda suplementación con ácido fólico. |
UVB: segura, administrar protector solar en el pecho. UVA: retrasar la lactancia 5 h desde la última dosis. |
PUVA: 3 meses antes de la concepción. |
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AINES clásicos |
Toda 2017 |
Es seguro AAS a dosis bajas. |
Compatible con la lactancia. Los de mayor experiencia son ibuprofeno, diclofenaco y naproxeno. |
Compatible afectación: fertilidad femenina y masculina |
Interrumpir los AINE en la semana 32 de gestación. |
Inhibidores COX-2 |
Sapag Duran 2012 |
CONTRAINDICADO |
Transferencia mínima del celecoxib. |
Infertilidad femenina reversible |
Interrumpir el tratamiento durante el embarazo |
Fuente: Farmacia Hospitalaria; 2023:39-49. PUVA: psoraleno más radiación UVA; UVBBE: UVB de banda estrecha.
Inmunomoduladores
Estudios |
Embarazo |
Lactancia |
Exposición paterna/fertilidad |
¿Cuándo suspender el tratamiento? |
|
Aminosalicilatos |
De riesgo bajo. Sulfasalazina: dosis de < 2g/día y suplemento de ácido fólico. |
Compatible con la lactancia |
Sulfasalazina: suspender 3 meses antes de la concepción (oligospermia reversible, astenozoospermia, teratozoospermia) |
Seguros durante el embarazo. |
|
Tiopurinas |
Mahadevan 2017 |
CONTRAINDICADO Valoración riesgo-beneficio |
Evitar un periodo de 4 horas desde la ingesta materna. |
Compatible probablemente |
Interrumpir 3 meses antes de la concepción, tanto en varones como en mujeres. |
Corticosteroides |
Utilización posiblemente segura. |
Compatible |
Compatible |
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Metotrexato |
Koh 2019 Nurmohamed 2011 W-Sch 2014 (Rheum Artrh) |
CONTRAINDICADO |
CONTRAINDICADO |
No parece mayor riesgo de malformaciones congénitas |
Mujer: Interrumpir el tratamiento 3-6 meses antes y añadir ácido fólico. Hombre: Interrumpir el tratamiento 3 meses antes. |
Ciclosporina A (CsA) |
Valoración riesgo beneficio |
La ciclosporina al pasar a la leche materna. Recomendaciones a favor y en contra Considerar el contenido en etanol de algunas presentaciones |
Dosis inferiores a 2 mg/kg/ día de ciclosporina A (para evitar la astenoteratospermia y en exposición paterna) |
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Tacrolimus |
Valoración riesgo beneficio |
Compatible |
Menor volumen y motilidad del esperma |
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Micofenolato de mofetilo |
Koh 2019 |
CONTRAINDICADO |
CONTRAINDICADO |
Discontinuar el tratamiento 3 meses antes de intentar la concepción |
Se interrumpirá el tratamiento 6 semanas antes de la concepción. |
Hidroxicloroquina |
Flint II 2016 |
Compatible |
Compatible |
Compatible |
No es necesario interrumpir el tratamiento en caso de planear el embarazo. |
Leflunomida |
CONTRAINDICADO |
CONTRAINDICADO |
Discontinuar el tratamiento 3 meses antes de intentar la concepción |
Interrumpir el tratamiento cuando se planea un embarazo y realizar un lavado con colestiramina o carbón activado. |
|
Acitretina |
CONTRAINDICADO |
CONTRAINDICADO |
Compatible |
Contraindicado en el embarazo (el riesgo persiste hasta 3 años despuésdel tratamiento). |
|
Apremilast |
CONTRAINDICADO |
CONTRAINDICADO |
No hay datos de fertilidad (no hay efecto en animales) |
Interrumpir con el tratamiento 2 días antes de la concepción. |
|
Tofacitinib |
CONTRAINDICADO |
CONTRAINDICADO |
Altera la fertilidad en ratas hembra, pero no en ratas macho |
Se recomienda la anticoncepción durante y hasta al menos 4 a 8 semanas después del tratamiento en mujeres en edad fértil. |
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Baricitinib |
CONTRAINDICADO |
CONTRAINDICADO |
Estudios en animales: no afecta la espermatogénesis, pero sí la fertilidad femenina |
Se recomienda anticoncepción eficaz durante al menos 1 semana después del tratamiento. |
Fuente: Farmacia Hospitalaria; 2023:39-49; SSZ: Sulfasalazina
Terapia biológica
Los primeros biológicos en aparecer fueron los anti-TNF, debido a su mayor experiencia de uso, son de preferencia frente a los nuevos anticuerpos de dianas terapéuticas como interleucina (IL) 12, IL-17 o IL-23.
Estudios |
Embarazo |
Lactancia |
Exposición paterna |
¿Cuándo suspender el tratamiento? |
|
Adalimumab |
Micu 2018 |
Categoría B en el embarazo. Seguridad en el 1er trimestre. |
Compatible |
Compatible. No efecto en la fertilidad. |
Suspender entre 20 y 24 semanas de embarazo o evitar vacunas vivas los 6 primeros meses. |
Etanercept |
Bajo riesgo en 1er y 2do trimestre. |
Compatible |
Compatible. No efecto en la fertilidad. |
Suspender a 24–32 semanas del embarazo (vida media 70 h). |
|
Infliximab |
Flint I 2016 |
Bajo riesgo y compatible en el 1er y 2do trimestre |
Compatible/evitar |
Compatible |
Suspender entre la semana 16-20 de gestación (vida media 8-9,5 días). |
Certolizumab |
Fármaco de elección en el embarazo |
Compatible |
Compatible |
Seguro a lo largo del embarazo. |
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Golimumab |
Sin datos. Probablemente segura en el 1er trimestre. |
Poco probable excreción en leche materna |
Compatible. No datos en la fertilidad. |
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Anakinra |
Micu 2018 |
Valoración riesgo- beneficio. |
Sin datos. No se recomienda |
No datos en la fertilidad. |
No necesaria la discontinuación antes de la concepción por su vida media corta (4-6 h). |
Abatacept |
No se recomienda |
Sin datos. No se recomienda |
No datos |
Métodos anticonceptivos efectivos durante el tratamiento y hasta 14 semanas después de la última dosis. |
|
Tocilizumab |
CONTRAINDICADO |
Sin datos |
No sugiere un efecto relevante. |
Suspender 3 meses antes de la concepción, tanto en mujeres como en hombres. |
|
Rituximab |
Koh 2019 |
Valoración beneficio/ riesgo. |
No se recomienda la lactancia ni durante los 12 meses siguientes |
No parece que afecte a la fertilidad. |
Métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento y hasta 6-12 meses después del tratamiento. |
Ustekinumab |
Es preferible evitar su uso en el embarazo. |
No se recomienda (hasta 15 semanas después del tratamiento). |
No datos de fertilidad. Compatible con exposición paterna. |
Se recomienda usar métodos anticonceptivos hasta 15 semanas después del tratamiento. |
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Vedolizumab |
Es preferible evitar su uso en el embarazo. |
Se considera seguro, pero se requieren más estudios |
No datos. |
Métodos anticonceptivos al menos durante 18 semanas después de la última dosis. |
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Risankizumab |
Es preferible evitar su uso en el embarazo. |
Se debe decidir si interrumpir según valoración individual |
Compatible. No afecta a la fertilidad en monos. |
Métodos anticonceptivos efectivos hasta al menos 21 semanas después del tratamiento. |
|
Secukinumab |
Sin datos. |
Se desconoce si se excreta. No se recomienda su uso durante la lactancia y hasta 20 semanas después |
Compatible No afecta a la fertilidad en animales. |
Método anticonceptivo al menos 20 semanas después del tratamiento. |
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Ixekizumab |
Sin datos. Es preferible evitar su uso en el embarazo. |
Sin datos |
No afecta a la fertilidad en animales. |
Método anticonceptivo efectivo hasta 9-10 semanas después del tratamiento. |
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Tidrakizumab |
Es preferible evitar su uso en el embarazo. |
Sin datos de excreción en la leche materna. Es preferible evitarlo |
Compatible No afecta a la fertilidad en animales. |
Método anticonceptivo efectivo hasta al menos 17 semanas tras finalizar el tratamiento. |
Fuente: Farmacia Hospitalaria; 2023:39-49
En esta revisión se observaron limitaciones importantes asociadas a la calidad de los datos disponibles:
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Los estudios se consideraron de bajo poder estadístico; no ajustados por la actividad de la enfermedad u otros factores de confusión; el impacto del embarazo en el curso de la enfermedad; la heterogeneidad de los estudios en cuanto a la variación de la exposición a biológicos, la definición de resultados adversos y el periodo de seguimiento. Todas estas situaciones limitan la extrapolación de los hallazgos y obligan a considerar estos datos con precaución.
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La ausencia de datos consistentes sobre la exposición paterna lleva a no recomendar su uso, pero esto no quiere decir que tengamos datos en contra de su utilización, y en los programas de planificación familiar el consejo gestacional también ha de incluir a los hombres con deseo de ser padres.
Colegio Americano de Reumatología (2020)
El Colegio Americano de Reumautologia elaboró y publicó la Guía para el manejo de la salud Reproductiva en Enfermedades Reumáticas Esqueléticas (2020 American College of Rheumatology Guideline for the Management of Reproductive Health in Rheumatic and Musculoskeletal Diseases), que proporciona recomendaciones basadas en la evidencia desarrolladas y revisadas por paneles de expertos y pacientes con Enfermedades Reumáticas y Musculoesqueléticas (ERE). Muchas recomendaciones son condicionales, por falta de datos o datos con poca evidencia.
Recomendaciones sobre el uso de medicamentos para hombres con enfermedades reumáticas y musculoesqueléticas que planean engendrar un hijo
Fuente: Arthritis & Rheumatology Vol.2020; 72 (4): 529–556; DOI 10.1002/art.41191
Uso de medicamentos por vía materna descripción general del uso de medicamentos antes y durante el embarazo y durante la lactancia
Fuente: Arthritis & Rheumatology Vol.2020; 72 (4): 529–556; DOI 10.1002/art.41191
En esta guía se encontraron varias limitaciones:
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Imposibilidad de incluir recomendaciones para situaciones clínicas poco frecuentes pero importantes.
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La solidez de la evidencia sobre temas de salud reproductiva en pacientes con enfermedades reumáticas y musculoesqueléticas (ERME) es moderada en el mejor de los casos, y en general baja, muy baja o inexistente. La identificación de áreas con evidencia débil se considera una situación prioritaria para la investigación.
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Se precisa establecer el perfil de seguridad a largo plazo de los anticonceptivos altamente eficaces en pacientes con ERME con y sin anticuerpos antifosfolípidos (aPL).
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Debido a que las mujeres con ERME que planean concebir, o que estén embarazadas o amamantando generalmente se excluyen de los ensayos clínicos, también faltan datos a gran escala sobre el uso de medicamentos en estas poblaciones.
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Los registros de embarazo recopilan estos datos, pero sufren sesgos de notificación y es posible que no reflejen la composición racial y étnica de la población de pacientes.
La Liga Europea contra el Reumatismo (EULAR)
LA EULAR publicó recomendaciones sobre el uso de fármacos antirreumáticos antes del embarazo, así como durante el embarazo y la lactancia:
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Se encontró compatibilidad con el embarazo y la lactancia para:
– antipalúdicos, sulfasalazina, azatioprina, ciclosporina, tacrolimus, colchicina, inmunoglobulina intravenosa y glucocorticoides.
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Por otro lado, se vio evidencia de teratogenicidad, por lo que se considera que debe realizarse interrupción antes de la concepción en:
– metotrexato, micofenolato de mofetilo y ciclofosfamida.
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Se observó que la evidencia era insuficiente con respecto a la seguridad fetal y, por tanto, se recomendó interrupción de:
– leflunomida, tofacitinib, así como abatacept, rituximab, belimumab, tocilizumab, ustekinumab y anakinra antes de un embarazo planificado.
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Entre los productos biológicos, los mejor estudiados y parecen razonablemente seguros con su uso en el primer y segundo trimestre los inhibidores del factor de necrosis tumoral o anti-TNF (infliximab, adalimumab, etanercept, golimumab y certolizumab).
Además de la EULAR_Uso de fármacos antirreumáticos antes del embarazo, y durante el embarazo y la lactancia (Götestam_2015), también abordaron el uso de medicamentos antes, durante y después del embarazo con ERME la Sociedad Británica de Reumatología/Profesionales de la Salud Británicos en Reumatología (BSR/BHPR) (Guía BSR y BHPR sobre la prescripción de medicamentos durante el embarazo y la lactancia - Parte I: medicamentos antirreumáticos y corticosteroides modificadores de enfermedades estándar y biológicos Flint_2016_Parte I, Guía de BSR y BHPR sobre la prescripción de medicamentos durante el embarazo y la lactancia - Parte II: analgésicos y otros medicamentos utilizados en la práctica de la reumatología_Flint_20216-Parte II).
Comentario elaborado por: Mª Rosa Miranda Hidalgo