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La pioglitazona tiene indicación autorizada como tratamiento de segunda elección en adultos, particularmente con sobrepeso, con diabetes tipo 2 (DM2): en monoterapia (en los que no se logra un control adecuado con dieta y ejercicio y que no pueden recibir metformina por contraindicaciones o intolerancia), en doble terapia oral en combinación con metformina o una sulfonilurea (solo si presentan intolerancia a la metformina o en los que la metformina está contraindicada) y en triple terapia oral en combinación con metformina y una sulfonilurea, con control glucémico inadecuado a pesar de la doble terapia oral o en combinación con insulina cuando el tratamiento con insulina no permite un control glucémico adecuado y en los que no es apropiado el uso de metformina debido a contraindicaciones o intolerancia (precaución en pacientes de edad avanzada y precaución ante la aparición de hipoglucemia, debiendo en este caso disminuir la dosis).

El tratamiento puede iniciarse con 15 o 30 mg una vez al día, hasta 45 mg como dosis máxima.

En una revisión actualizada de la FDA de Estados Unidos (diciembre 2016) se concluyó que el uso de pioglitazona para el tratamiento de DM2 puede estar ligado a un incremento del riesgo de cáncer de vejiga. Las fichas técnicas ya contienen advertencias acerca de este riesgo y se han aprobado actualizaciones de las mismas para describir los estudios adicionales de esta revisión. La FDA -septiembre 2010- ya alertó de ello, basándose en los resultados de un estudio epidemiológico de 10 años de seguimiento. Con este motivo, la FDA -agosto 2011-, consideró necesario requerir al fabricante las modificaciones oportunas y la continuación del seguimiento del estudio de 10 años.

En 2011, la Agencia Europea del Medicamento, (EMA) también alertaba sobre este problema de seguridad , como consecuencia de un estudio de cohortes (n=155.535 diabéticos expuestos a pioglitazona) realizado a petición de la Agencia de Medicamentos de Francia entre 2006-2009, para investigar la existencia de una posible asociación entre la exposición a pioglitazona y la incidencia de cáncer de vejiga en pacientes diabéticos franceses, que fue significativa (HRa 1,22; IC 95% 1,05-1,43) y se incrementaba con dosis acumulada ≥ 28,00 g (HRa 1.75; IC 95% 1.22-2.50). La asociación también se observó con duración de 12-23 y > 24 meses de exposición (HRa 1.34, IC 95% 1.02-1.75; HRa 1.36, IC 95% 1.04-1.79, respectivamente). Por otro lado, respecto al género, la asociación significativa se vio solo en hombres (HRa 1.28, IC 95% 1.09-1.51). Los resultados fueron similares a los obtenidos en la cohorte del estudio Kaiser Permanente Northern California (KPNC). Se comprobó que con la exposición a la pioglitazona durante más de 1 año y más de dos, se incrementaba el RR en un 34% y 36% respectivamente. En el estudio KPNC esta asociación fue solo significativa después de 2 años de exposición al fármaco. Sin embargo, existen una serie de limitaciones, como la falta de ajuste por la variable hábito tabáquico, uno de los principales factores de riesgo de cáncer de vejiga, después de la edad y el sexo y la posibilidad de una clasificación errónea antes de la exposición debido a la ausencia de información sobre el tratamiento previo al estudio.

La principal fortaleza del estudio era el gran tamaño muestral de la cohorte, con intervalos de confianza estrechos; aunque se consideró que existían incertidumbres estadísticas por el escaso número de cánceres de vejiga.

Se evaluó el cáncer de vejiga en pacientes tratados con pioglitazona en estudios adicionales. La evidencia consultada y publicada es controvertida, ya que se han recogido resultados diferentes y contradictorios.

En 6 metaanálisis, de siete, se ha encontrado asociación entre el uso de pioglitazona y cáncer de vejiga. En esta tabla exponemos a continuación los resultados de los principales metaanálisis:

AERS: FDA Advers Event Reporting System; RR: risk ratio; HR: hazard ratio; OR: Odds ratio; IC: Intervalo de confianza; ECA: ensayo clínico aleatorio; tto: tratamiento; m: mes; g: gramo;* Análisis dosis-respuesta que muestra alto riesgo significativo con dosis altas acumuladas (> 28,0 g) y larga duración de exposición (12-24 y > 24 meses -en el caso Bosetti sólo se observó en duración > 24 meses-) En el metaanálisis de He la asociación significativa se comprobó solo en hombres.

En el ensayo PROactive, Dormandy 2005, n=5238, se encontró un incremento del riesgo de cáncer de vejiga durante el periodo del ensayo con el uso de pioglitazona en comparación con placebo (0,5% vs 0,2%); En el año 2009, Dormandy publicó una revisión general de los datos del PROactive acerca de la tolerabilidad y la seguridad de la pioglitazona en pacientes de alto riesgo con DM2 y expuso que el Comité de Monitorización de Datos de Seguridad (DMSC) concluyó que no era probable que el cáncer de vejiga en este estudio constituyese un problema de seguridad asociado al uso de pioglitazona.

Se realizaron dos estudios de seguimiento de 6 años, Erdmann 2014, y de 10 años, Erdmann 2016, (0,6% vs 0,7%; 0,8% vs 1,2%, respectivamente) y se observó que el riesgo no persistió cuando los pacientes fueron seguidos durante estos años después de completar el ensayo.

Por otro lado, hay numerosos estudios de cohortes y casos-control publicados que también presentan discrepancias en sus resultados. En unos casos se muestra asociación entre el uso de pioglitazona y un incremento del riesgo de cáncer de vejiga (cohortes- Tuccori_2016, Neumann 2012, Mantani 2012;casos-control- Hsiao 2013, Azoulay 2012 y un estudio realizado a través del Sistema de Comunicación de Eventos Adversos -AERS- de la FDA -Piccinni 2011). En otros casos, no se ha encontrado tal asociación (cohortes Korhonen 2016, Wei 2012, Lewis 2011; casos-control -Lewis_2015, Kuo 2014, estudio combinado de múltiples poblaciones de varios países -Levin 2015-o estudios aplicados a poblaciones determinadas, como la japonesa -Fujimoto 2013-, la taiwanesa-Tseng 2012-o la coreanaSong 2012). Dentro de estos, existen dos estudios que merecen especial atención:

• Lewis 2011 -n=193.099, estudio de cohortes del Norte de California de USA -KPNC-, realizado durante un periodo de 10 años, se observó que aunque los resultados para cáncer de vejiga no fueron significativos en usuarios vs no usuarios, ni cuando se analizaba separadamente por sexos, sí se encontró asociación con una duración > 24 meses a la exposición de pioglitazona (HRa: 1,4; IC 95% 1,03-2,00). Este estudio tiene como fortaleza que se hizo un ajuste por la variable hábito tabáquico, aunque solo se consideró a los fumadores habituales. En el análisis a los 8 años de seguimiento, tampoco se observó significación en la asociación global, aunque sí con dosis acumuladas > 35,00 g.

• Fujimoto 2013, realizado en Japón (n=663). Un 1,36% tuvieron cáncer de vejiga, aunque no se encontró significación; sin embargo, la prevalencia de cáncer de vejiga fue de un 2,10% en pacientes que estaban tomando pioglitazona durante < 24 meses y en estos sí se encontró un aumento significativo (HR:2,73; IC 95% 1,11-6,72).

En dos grandes estudios de cohortes europeos recientes, en los que se valora la exposición al uso de pioglitazona en poblaciones de mayor tamaño, siguen existiendo discrepancias en la asociación del riesgo entre pioglitazona y cáncer de vejiga:

• En uno de ellos, Tuccori_2016, realizado en el Reino Unido con la utilización de datos del Clinical Practice Research Datalink entre 2000-2013 y seguimiento hasta julio de 2014 (cohorte: 145.806 con antidiabéticos, 921 usuarios de pioglitazona y 142.758 no-usuarios) el uso de pioglitazona se asoció con un 63% de incremento global de riesgo de cáncer de vejiga (HR:1,63; IC 95% 1,22-2,19), cuyo riesgo se incrementa con la dosis y con el aumento de la duración de la exposición a la pioglitazona. Sin embargo, no existió asociación con el uso de rosiglitazona, por lo que se considera que no existe efecto de clase, sino que el efecto es fármaco-específico.

• Por el contrario, en otro estudio de cohortes retropectivo, Korhonen 2016, en el que se utilizaron bases de datos de 4 países (Finlandia, Holanda, Suecia y Reino Unido; 56.337 expuestos a pioglitazona y 56.337 no expuestos y 317. 109 tratados con otros antidiabéticos), no se mostró evidencia de asociación entre usuarios de pioglitazona y riesgo de cáncer de vejiga en comparación con no-usuarios de pioglitazona.

Antes de iniciar el tratamiento con pioglitazona se deben evaluar los factores de riesgo de cáncer de vejiga (la edad, antecedentes de tabaquismo, exposición a ciertos agentes ocupacionales o quimioterápicos ciclofosfamida), o radioterapia previa en la zona pélvica. Se debe investigar cualquier hematuria macroscópica. Una vez iniciado el tratamiento, se ha de controlar a los pacientes a los 3-6 meses para evaluar la respuesta al mismo. Si no existe una respuesta adecuada, se interrumpirá para evitar los riesgos potenciales del tratamiento prolongado. La pioglitazona está contraindicada en pacientes que tienen o han tenido insuficiencia cardiaca (NYHA, grados I-IV), insuficiencia hepática, cetoacidosis diabética, cáncer de vejiga actualmente activo o antecedentes de cáncer de vejiga, y en hematuria macroscópica no filiada.

Respecto al Plan de Riesgos, como medidas adicionales de minimización de estos, se acordó con la autoridad nacional competente, el plan de comunicación y material educacional, que va dirigido a incrementar la concienciación sobre los riesgos identificados del cáncer de vejiga e insuficiencia cardiaca, y una Guía de Prescripción en la que se resalta que la pioglitazona no debe utilizarse como tratamiento de primera elección y enfatiza en la necesidad de una revisión periódica del beneficio del tratamiento, el riesgo de cáncer de vejiga y de insuficiencia cardiaca y las recomendaciones de minimización del riesgo y la advertencia de precaución en la utilización en pacientes de edad avanzada de acuerdo a los riesgos relacionados con la edad, particularmente cáncer de vejiga, fracturas e insuficiencia cardiaca. Se debe advertir a los pacientes que acudan inmediatamente a su médico si durante el tratamiento se desarrolla hematuria macroscópica o cualquier otro síntoma como disuria o urgencia urinaria.

Conclusiones

• Las principales Agencias Reguladoras –FDA y EMA- alertan sobre el problema de seguridad de un posible incremento del riesgo de cáncer de vejiga con el uso de pioglitazona

• La asociación entre el uso de pioglitazona y cáncer de vejiga en pacientes con DM2 es controvertida, debido a los resultados discrepantes de los estudios publicados.El debate y/o conflicto se centra sobre todo en la influencia de la duración y de la dosis total de pioglitazona a lo largo del tratamiento.

• Se precisan estudios adicionales observacionales con largos periodos de seguimiento, con suficiente número de eventos, con comparación en ambos sexos y en diferentes etnias, y con otros antidiabéticos, teniendo en cuenta la duración de la diabetes, el control glucémico o las variables de confusión.

• Es preciso establecer la relación beneficio/riesgo por los beneficios potenciales cardiovasculares, pero hay que evaluar los factores de riesgo de cáncer de vejiga y las contraindicaciones. Se aconseja interrumpir el tratamiento si no existe respuesta adecuada después de 3-6 meses del mismo.

Autora: Mª Rosa Miranda Hidalgo.