Portal del Medicamento

En la revista Lancet (Durcan 2019), se ha publicado una revisión sobre el lupus eritematoso sistémico (LES), enfermedad autoinmune caracterizada por la pérdida de autotolerancia y la formación de autoantígenos nucleares y complejos inmunes que dan como resultado la inflamación de múltiples órganos. Su presentación clínica es heterogénea, puede involucrar uno o más órganos, incluidos la piel, los riñones, las articulaciones y el sistema nervioso, y puede evolucionar como enfermedad crónica o recurrente y remitente. Es más común en mujeres y en personas de etnia no blanca. Debido a la multitud de presentaciones, manifestaciones y anomalías serológicas, su diagnóstico puede ser difícil. Los enfoques terapéuticos incluyen predominantemente la inmunomodulación y la inmunosupresión y están dirigidos a la manifestación específica del órgano, con el objetivo de lograr una baja actividad de la enfermedad. A pesar de muchos avances en el tratamiento y mejores diagnósticos, el LES continúa causando una morbilidad sustancial y una mortalidad prematura. Las estrategias de manejo actuales, aunque son útiles, están limitadas por las altas tasas de fracaso y la toxicidad.

Existen múltiples criterios de clasificación para el LES Los más utilizados son los del Colegio Americano de Reumatología (ACR) 1999. Ver tabla de Comparación de los criterios de clasificación del LES (Lancet 2019; 393: 2332–43).

Estrategias de manejo del LES

estrategias2

Aspectos a tener en cuenta en los principales fármacos usados en la terapia del lupus

Antimaláricos

La hidroxicloroquina (HCQ). Sigue siendo la terapia más recomendada como medicación de fondo, aunque los pacientes generalmente necesitan terapia adicional, porque resulta insuficiente. Se ha demostrado que la HCQ ofrece mayor supervivencia y es importante en el manejo de la enfermedad cutánea y de la artritis lúpica. Tiene un efecto de refuerzo sobre el micofenolato en la terapia de la nefritis lúpica y tiene propiedades antitrombóticas. La HCQ reduce el riesgo de bloqueo cardiaco congénito en los neonatos con anti-Ro. Es bien tolerada y con pocos efectos secundarios. Las pautas de la Academia Americana de Oftalmología aconsejan la monitorización rutinaria para identificar de forma temprana la toxicidad de la retina (su principal efecto secundario a largo plazo). Los factores de riesgo específicos para la toxicidad retiniana incluyen duración del tratamiento, dosis más altas (por peso corporal), terapia con tamoxifeno, enfermedad renal crónica y la enfermedad retiniana o macular preexistente. Los efectos adversos de miocardiopatía y neuromiopatías son muy raros. Existe controversia sobre la dosis óptima de HCQ, pero se recomienda el uso de peso corporal real. Para Durcan y otros autores resulta polémico si la dosis debe ser inferior a 5 mg/kg, o a 6,5 mg/kg, ambos con un límite de 400 mg/día. Desde una perspectiva práctica, esto significa que los pacientes que pesan < 62 kg deben reducir su dosis. La cloroquina es una alternativa a la HCQ para pacientes alérgicos o intolerantes a ella, aunque esto se asocia con un mayor riesgo de toxicidad ocular. Quinacrina también se puede agregar a la HCQ, particularmente para enfermedad cutánea (Durcan 2019).

Para otros autores, Fanouriakis y cols, según la evidencia existente se sugiere que el riesgo de toxicidad es muy bajo para dosis < 5 mg / kg de peso corporal real, por lo que la dosis diaria no debería exceder este umbral. Sin embargo, la eficacia de la HCQ en el lupus se ha establecido en estudios con una dosis prescrita de 6,5 mg/kg/día, por lo que aún queda por confirmar si una dosis más baja tendrá efectos clínicos comparables. A los pacientes en remisión prolongada se les puede reducir la dosis, aunque ningún estudio ha abordado formalmente esta estrategia. La elección de la quinacrina, un antipalúdico alternativo, puede considerarse en pacientes con manifestaciones cutáneas y toxicidad retiniana inducida por HCQ. (Fanouriakis_2019; Recomendaciones EULAR en LES 2019).

Corticosteroides

Los corticosteroides (CS) ejercen un potente efecto antiinflamatorio y efectos inmunosupresores mediante la reducción no selectiva de la expresión de citoquinas (como interleucina (IL) -2, IL-6, factor de necrosis tumoral-α (TNF-α), prostaglandinas y moléculas de adhesión. Aunque a menudo los CS permiten y son capaces de una inmunosupresión potente, la terapia con CS, cuando es crónica, produce múltiples efectos adversos. Por lo tanto, la estrategia de gestión es utilizarlos, por vía oral o intramuscular, como terapia de puente, como parte de un régimen de inducción o para tratar un brote agudo, pero no de mantenimiento. Cuando la enfermedad compromete la vida o la enfermedad de los órganos, a menudo se usa metilprednisolona intravenosa. Los CS son responsables de gran parte del daño, infecciones y mortalidad prematura en el LES. El riesgo de desarrollar daño a los órganos aumenta en un 50% en pacientes expuestos a una dosis media diaria de prednisona > 6-12 mg/día. Los pacientes que toman ≥ 20 mg de prednisona tienen un aumento de 5 veces en eventos CV. Con cada aumento de 10 mg/día, hay un aumento de 11 veces en infecciones graves y además un mayor riesgo de necrosis avascular y otros numerosos efectos secundarios asociados con la exposición a dosis suprafisiológicas de CS. Esta amplia gama de efectos adversos hace que se minimice su uso y se sustituyan por regímenes de inmunosupresores no CS. Esta situación se considera de gran importancia en el manejo de LES; sin embargo, las dosis de mantenimiento de ≤ 5 mg están sin duda frecuentemente justificadas para la calidad de vida del paciente (Durcan 2019).

Los GC pueden proporcionar un alivio rápido de los síntomas, pero el objetivo a medio y largo plazo debe ir dirigido a minimizar la dosis diaria a ≤7.5 mg día de prednisona o equivalente o suspenderlos, ya que la terapia con GC a largo plazo puede tener varios efectos perjudiciales, incluido el daño irreparable de los órganos. Los riesgos aumentan sustancialmente con dosis continuas de GC en dosis > 7,5 mg/día, y algunos estudios sugieren que también podrían ser perjudiciales a dosis más bajas. La metilprednisolona intravenosa en dosis altas (generalmente de 250-1000 mg/día durante 3 días) a menudo se usa en enfermedades agudas que amenazan a los órganos (como afectación renal, neuropsiquiátrica) después de excluir infecciones (Fanouriakis_2019; Recomendaciones EULAR en LES 2019).

Inmunosupresores

Metotrexato (MTX) y azatioprina (AZA)

Parece que el MTX (15-20 mg/semana) es eficaz en la enfermedad cutánea y articular y facilita la reducción de la dosis de prednisona, aunque es un fármaco teratógeno y, por tanto, no se puede usar en el embarazo.

La AZA inhibe el metabolismo de la purina y puede usarse para tratar la nefritis lúpica, pero en muchos casos ha sido reemplazada por MMF. La AZA también se usa para la enfermedad cutánea y articular, y en particular para el tratamiento del LES y la nefritis en el embarazo (Durcan 2019). Se deben considerar tanto el MTX como la AZA en pacientes con mal control de los síntomas, aunque parece que la evidencia publicada es más fuerte para MTX que para AZA, aunque esta última es compatible con el embarazo (Fanouriakis_2019; Recomendaciones EULAR en LES 2019).

Ciclofosfamida (CICLF)

A pesar de que en el manejo los medicamentos más nuevos han reemplazado a la CICLF como terapia de primera línea, sigue siendo una opción terapéutica importante en enfermedades potencialmente mortales y que amenazan a los órganos y continúa siendo recomendada en las guías como una posible terapia inicial. Además de la nefritis, otras manifestaciones de la enfermedad que pueden requerir CICLF incluyen la afección pulmonar, neurológica grave y potencialmente mortal (Durcan 2019). La CICLF puede considerarse en enfermedades que amenazan a los órganos (especialmente renal, cardiopulmonar, neuropsiquiátrica) y solo como terapia de rescate en las manifestaciones refractarias no importantes de los órganos. Debido a sus efectos gonadotóxicos, debe utilizarse con precaución en mujeres y hombres en edad fértil (Fanouriakis_2019; Recomendaciones EULAR en LES 2019).

Micofenolato mofetilo (MMF):

Es una terapia de primera línea en el tratamiento de la nefritis lúpica y se usa comúnmente para la enfermedad cutánea resistente, la serositis y algunos casos de afectación neurológica. Para la enfermedad renal, tiene una eficacia similar a la ciclofosfamida (pero mejor en los afroamericanos), con un perfil de toxicidad más bajo y parece estar asociado con un menor riesgo de brote a largo plazo que la azatioprina para el mantenimiento. El estudio de manejo de Aspreva Lupus (ALMS) demostró que el micofenolato es equivalente a la ciclofosfamida intravenosa como terapia de inducción en la nefritis lúpica. El MMF es teratogénico y se ha informado de un alto número de pérdidas fetales y defectos de nacimiento (Durcan 2019).

Para Fanourakis y cols, el MMF es un potente inmunosupresor con eficacia en el lupus renal y no renal (aunque no en la enfermedad neuropsiquiátrica). Sin embargo, su potencial teratogénico (se debe suspender al menos 6 semanas antes de concebir), junto con su mayor coste en comparación con azatioprina (AZA) o metotrexato (MTX) plantea una limitación para hacer una recomendación universal en mujeres en edad reproductiva con manifestaciones no renales (Fanouriakis_2019; Recomendaciones EULAR en LES 2019).

La mortalidad prematura, la acumulación de daños y las altas tasas de fracaso y toxicidad de los tratamientos, hacen que el desarrollo de nuevas terapias sea crucial para el LES. Los fármacos en fase de desarrollo avanzada se dirigen hacia las funciones de las células T y B, y se centran en vías de señalización intracelular no reguladas.

Comorbilidades Asociadas

Anticuerpos antifosfolípidos (aPL) y síndrome antifosfolípido (APS)

La presencia de aPL se asocia con complicaciones trombóticas y obstétricas y un mayor riesgo de acumulación de daños. Los pacientes con LES con aPL también pueden recibir tratamiento anticoagulante adicional, como heparina de bajo peso molecular, durante los períodos de alto riesgo para trombosis (embarazo o postoperatorio), aunque ningún estudio ha abordado formalmente esta pregunta.

En pacientes con LES-APS, debe evitarse el uso de nuevos anticoagulantes orales para la prevención secundaria; sin embargo, potencialmente podrían servir como una opción alternativa en pacientes seleccionados (perfil de aPL de bajo riesgo, sin antecedentes de eventos trombóticos arteriales) con una proporción normalizada internacional de warfarina difícil de controlar, después de equilibrar los posibles riesgos (Fanouriakis_2019; Recomendaciones EULAR en LES 2019).

Enfermedad Cardiovascular

El LES es un factor de riesgo independiente para la enfermedad cardiovascular (ECV), debido a factores de riesgo tradicionales y relacionados con la enfermedad, como la actividad de la enfermedad persistente, la nefritis lúpica, la presencia de aPL y el uso de GC. Las medidas sustitutas de la aterosclerosis, como las placas carotídeas, el grosor de la íntima de la carótida y el calcio de la arteria coronaria, se utilizan con frecuencia para identificar ECV subclínica en el LES. Fanourakis considera para la prevención primaria de ECV el uso de aspirina en dosis bajas, en el LES; sin embargo, en grandes ensayos con población con RCV moderado o con varios factores de riesgo cardiovascular (RCV) o en pacientes diabéticos, los resultados no son alentadores, ya que la reducción de eventos CV no se compensó con el aumento de eventos hemorrágicos (Ojo de Markov_Actualización de terapia con AAS en prevención primaria (diciembre 2018).

Conclusiones

• El objetivo de tratamiento es la remisión o la consecución de baja actividad de la enfermedad y, cuando sea posible, la minimización del daño atribuible a los efectos secundarios de los medicamentos.

• Los corticoides orales o intramusculares no se recomiendan como terapia de mantenimiento, sino como terapia de puente, como parte de un régimen de inducción o para tratar un brote agudo.

• En la afectación cutánea, la hidroxicloroquina, la evitación de la radiación ultravioleta y los fármacos tópicos a menudo son suficientes, aunque se justifica una inmunodepresión sistémica adicional en la enfermedad resistente. También son eficaces el metotrexato y azatioprina. En enfermedad cutánea resistente, el Micofenolato mofetilo.

• La enfermedad musculoesquelética se puede tratar con antipalúdicos (aunque la sinovitis en curso a menudo requerirá una escalada de la terapia para incluir medicamentos inmunosupresores y terapias biológicas). También se utilizan metotrexato y azatioprina.

• Para la nefritis lúpica, se recomienda micofenolato mofetilo (limitante para recomendar en mujeres en edad reproductiva y afectación no renal por sus efectos teratogénicos). En el embarazo, azatioprina.

• En afectación orgánica, especialmente renal, cardiopulmonar, neuropsiquiátrica, se recomienda ciclofosfamida.

• En el embarazo no usar ni metotrexato ni micofenolato mofetilo (por sus efectos teratógenos) y en mujeres y hombres en edad fértil, no usar ciclofosfamida (por sus efectos gonadotóxIcos).

• En pacientes con LES y aPL positivos, la terapia de AAS (a bajas dosis) se debe plantear como un abordaje similar al recomendado para la prevención de la ECV en la población general y evaluar los pros y contras. Sobre hidroxicloroquina se precisa más evidencia para hacer esta recomendación.

• No existe suficiente evidencia para recomendar suplementos de vitamina D en pacientes con LES.

• Para prevención primaria de ECV en LES tampoco existe evidencia suficiente para recomendar AAS (a dosis bajas), debido a la falta de evidencia encontrada en pacientes con RCV moderado, o con varios FRCV y en pacientes diabéticos.

• A pesar de los avances terapéuticos, la morbilidad del LES sigue siendo considerable. Las esperanzas para el futuro incluyen las vías del interferón, los fármacos que bloquean la función de las células B o la función de las células T, los inhibidores de janus quinasa (JAK) y los enfoques que involucran células madre o células mesenquimales.

Comentario elaborado por: Mª Rosa Miranda Hidalgo

Revisión de texto, maquetación e imágenes: Beatriz T. Jiménez Arribas