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En un estudio que se acaba de publicar, se han analizado 312 casos de síndrome de reacción a fármacos con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS) notificados durante tres años al Sistema Francés de Farmacovigilancia. Mediante un análisis de desproporcionalidad entre los casos (Reporting Odds Ratio; ROR) se ha observado que los medicamentos con riesgo muy alto de producir DRESS fueron sulfasalazina (ROR=53,4; IC_95% 32,5-87,7) seguida de alopurinol (47,6; 35,8-63,2) y minociclina (42,9; 20,1-91,8); con riesgo alto carbamazepina (20,0; 13,8-29,0) y vancomicina (16,2; 11,4-23,0); y con riesgo moderado ranelato de estroncio (9,4; 4,6-19,3), lamotrigina (6,7; 3,5-12,7) y co-trimoxazol [sulfametoxazol+trimetoprim] (5,3; 3,4-8,4). También se observaron algunos casos con amoxicilina y amoxicilina/clavulánico. Se aplicó como control negativo los casos notificados asociados con paracetamol. El tiempo de aparición de DRESS superó los 20 días en los fármacos que presentaron mayor riesgo.

Pero… ¿qué es DRESS?

El síndrome de reacción a fármacos con eosinofilia y síntomas sistémicos o DRESS (así llamado por las iniciales inglesas Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms) es una toxicodermia de etiología desconocida, baja incidencia (1/1.000-10.000) y mortalidad elevada (10-20%). Se caracteriza por la presencia de fiebre, exantema, adenopatías, alteraciones hematológicas (eosinofilia o linfocitos atípicos) y alteraciones en órganos internos (hígado, riñón). Se trata de una reacción adversa de las clasificadas como tipo B (Bizarre) de origen idiosincrásico, no predecible, raramente dosis-dependiente y que responde a la retirada del fármaco.

La patogenia del síndrome de DRESS no se conoce con exactitud, aunque se debe a un exceso de metabolitos tóxicos originado por alteraciones genéticas o ambientales. Estos metabolitos desencadenan una respuesta inmune celular al actuar como haptenos (moléculas antigénicas) o al ocasionar un daño oxidativo a las células, producen señales que activan la producción de citocinas inflamatorias. También se asocia con frecuencia a la reactivación de una infección latente por herpes virus humano tipo 6 (VHH6).

Las manifestaciones clínicas del síndrome DRESS suelen aparecer a las 2-6 primeras semanas de la exposición al fármaco responsable. En pacientes sensibilizados o que ya han padecido un síndrome de DRESS, el periodo de latencia es menor y la instauración del cuadro es mucho más precoz.

El diagnóstico de DRESS se basa en la combinación de síntomas clínicos (historia de exposición al fármaco), y la aparición de los signos cutáneos y sistémicos característicos.

Fármacos que pueden inducir DRESS

Los fármacos más frecuentemente asociados a DRESS son alopurinol, dapsona y agentes anticonvulsivantes (fenitoína, carbamazepina, fenobarbital, fenitoína y lamotrigina); para todos ellos parece existir una predisposición genética a sufrir DRESS. También es frecuente su aparición con sulfonamidas -como sulfasalazina o sulfametoxazol- e isoniazida (en ambos ocurre en pacientes que son acetiladores lentos o con hipersensibilidad a metabolitos de hidroxilamina), vancomicina y minociclina (antibiótico sistémico más usado en el tratamiento del acné común). Otros fármacos asociados menos frecuentemente son los antibióticos betalactámicos, nevirapina, olanzapina, oxcarbazepina, ranelato de estroncio y telaprevir.

Se considera que la relación de causalidad entre los fármacos sospechosos y la aparición de DRESS es ‘altamente probable’ en más del 85% de los casos.

Entre los antipsicóticos con riesgo asociado, ziprasidona ya tuvo una notificación de la FDA en 2014 y también se ha identificado DRESS como nueva reacción adversa a olanzapina en la evaluación periódica de los datos de Farmacovigilancia europeos (PRAC recommendations on signals) de abril de 2016; la FDA también ha comunicado este riesgo el pasado mes de mayo.

A su vez, la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios emitió notas informativas sobre riesgo de DRESS con ranelato de estroncio (NI 2007/17) y con el antiviral etravirina (NI 2009/11).

Actualmente también se ha informado que el antibiótico betalactámico meropenem presenta riesgo de aparición de esta reacción adversa.

En todos estos casos, se han actualizado las fichas técnicas y prospectos de los fármacos afectados para incorporar el riesgo de DRESS en la información de seguridad.

Tratamiento del síndrome de DRESS

La primera medida tras el diagnóstico de DRESS es la retirada inmediata del fármaco sospechoso de haber provocado el síndrome. Las siguientes medidas a tomar variarán según el estado del paciente:

• Si no hay evidencias clínicas, de laboratorio o de imagen de afectación renal o pulmonar, y en aquellos que presenten únicamente una elevación de las transaminasas hepáticas (por ejemplo, <3 veces el límite superior normal), se puede instaurar un tratamiento sintomático. Para el alivio del prurito y la inflamación cutánea, se recomienda utilizar corticoesteroides tópicos de potencia alta o muy alta (betametasona dipropionato, desoximetasona, diflorasona, clobetasol, diflucortolona valerato).

La N-acetilcisteína es eficaz en toxicodermias secundarias a anticonvulsivantes y también ha sido empleada en el tratamiento de síndrome DRESS.

• Si se presenta daño hepático inducido por fármacos, es necesario monitorizar la función hepática ya que el daño hepatocelular grave puede evolucionar a insuficiencia renal aguda y la única terapia efectiva sería el trasplante de hígado. Los pacientes con hepatitis aguda, particularmente aquellos con ictericia, deben ser evaluados lo antes posible por un hepatólogo.
• Para pacientes con nefritis intersticial grave o neumonía intersticial se recomiendan corticoesteroides sistémicos: prednisona 0,5 a 2 mg/kg/día hasta que se observe mejoría clínica y se normalicen los parámetros de laboratorio, y reducir la dosis a lo largo de las 8-12 semanas siguientes.

Conclusiones

• DRESS es una reacción adversa rara, pero grave, inducida por fármacos. Su aparición tardía dificulta la asociación del cuadro clínico con el agente causante.
• Sulfamidas, antiepilépticos, alopurinol y minociclina son fármacos frecuentemente implicados en su aparición.
• Es importante identificar los signos y síntomas que acompañan a DRESS y retirar el fármaco causante inmediatamente.
• En los casos sin afectación orgánica, pueden aplicarse corticosteroides tópicos de potencia alta para aliviar el prurito y la inflamación cutánea.

Contenido elaborado por Mª Isabel Jiménez Serranía y Mª Rosa Miranda Hidalgo.