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Con frecuencia, durante la realización de un ensayo clínico se producen desviaciones del protocolo del ensayo como pueden ser el incumplimiento o interrupción del tratamiento, el abandono del ensayo por falta de eficacia, efectos adversos o éxitus, entre otras causas.
El número de casos incluidos en el análisis del estudio es un dato crítico para interpretar los resultados. En principio, para evaluar la efectividad de las intervenciones, es aconsejable realizar análisis por intención de tratar (ITT), es decir, con la inclusión de todos los casos aleatorizados y manteniéndolos en el grupo al que se les asignó inicialmente, porque así se evitan posibles sesgos debidos a pérdidas o exclusiones no aleatorias. Sin embargo, cuando se pretende demostrar la equivalencia de ambas intervenciones o la no inferioridad de una respecto a otra, la estrategia por ITT pueden sesgar los resultados a favor de la hipótesis de equivalencia o no inferioridad. Por esta razón, en estos ensayos se recomienda realizar, también, un análisis por protocolo (PP) que incluya solo los casos en que se administró la intervención tal como estaba previsto en el protocolo.
La guía CONSORT
-referencia internacional de calidad de la comunicación de los ensayos clínicos aleatorizados (ECA)- recomienda indicar las pérdidas en el seguimiento de los individuos aleatorizados y sus motivos (ver diagrama de flujo) pero, sin embargo, no define su aplicabilidad en los resultados. Hasta la fecha, no existe una metodología definida para cuantificar la extensión de los datos perdidos.
Un artículo reciente de la revista JAMA (Marciniak et al.) compara la tasa de pérdidas de seguimiento obtenida por la FDA con la publicada para 21 ensayos clínicos de antitrombóticos (n=270.000). Para el cálculo de dicha tasa, la FDA aplicó una metodología específica que desarrollaron y publicaron en una revisión en marzo de 2015.
El análisis de Marciniak et al. demuestra que la media de las tasas de pérdida de seguimiento publicadas (0,4%; mediana; 0,3%; rango 0,005-2%) fue muy inferior a la obtenida por la FDA (12%; mediana 13%, rango 2-23%), sin observarse correlación alguna entre ambas (R=0,07; p=0,76). Incluso considerando todos los datos de falta de seguimiento, independientemente de la causa (pérdidas, no contacto, retirada de consentimiento, causa desconocida), las tasas publicadas siguieron siendo inferiores a las calculadas por la FDA.
Los autores recomiendan considerar las tasas de seguimiento incompletas como criterio de fiabilidad de los resultados de los ECA, a semejanza de cómo se considera el p-valor.
Así por ejemplo, en el ensayo ATLAS (rivaroxabán) las pérdidas por seguimiento calculadas por la FDA (20%) fueron muy superiores a las publicadas por el laboratorio (0,3%). Este hecho junto a otros recogidos en el informe del Comité asesor, llevaron a la FDA a no aprobar la indicación de rivaroxabán en síndrome coronario agudo.
En la tabla siguiente, además de este caso, se puede observar diferencias de magnitud similar para los estudios ROCKET-AF (rivaroxabán), CURE (clopidogrel) y TRILOGY (prasugrel):
Adaptado de Marciniak, 2016
Por otra parte, se analizaron también las pérdidas de seguimiento por abandono de la medicación. La tasa media de abandono de la medicación fue de 24,9% (mediana 23,7%, rango: 7,2-39,4%). Estas tasas no mostraron correlación con las publicadas (R=0,28; p=0,22) o calculadas por la FDA (R=0,25; p=0,27). En este sentido, sugieren que el abandono de la medicación puede ser una explicación a la pérdida de seguimiento ya que los pacientes no precisan volver a recoger la medicación, perdiéndose así el contacto con ellos.
Comentario elaborado por: Mª Isabel Jiménez Serranía y Belén Calabozo Freile