Medicamentos y prolongación del intervalo QT

1. Introducción

El intervalo QT es un parámetro electrocardiográfico que coincide en el tiempo con la sístole ventricular, tanto del periodo de despolarización como de repolarización. Se extiende desde el inicio del complejo QRS hasta el final de la onda T.

La prolongación del intervalo QT puede ser el origen de una taquicardia ventricular polimórfica denominada "torsión de puntas" (TdP o Torsades de Pointes) que puede presentarse como síncope, mareos o palpitaciones. Suele resolverse espontáneamente y, en algunos casos, produce una fibrilación ventricular y pudiera asociarse a muerte súbita cardiaca.

Este efecto adverso es producido por determinados medicamentos y en ocasiones puede conllevar una relación beneficio-riesgo desfavorable, por lo que debe tenerse en cuenta tanto en la prescripción como en la autorización de nuevos medicamentos. Las agencias reguladoras exigen la identificación del posible riesgo de prolongación del intervalo QT durante la investigación preclínica y clínica. La prolongación del intervalo QT constituye la causa más común de retirada de fármacos comercializados, junto a la hepatotoxicidad. Así, en los últimos años se han retirado del mercado fármacos como cisaprida, astemizol, terfenadina, grepafloxacino, etc. por este motivo.

2. Relación entre la prolongación del intervalo QT y riesgo de TdP

Tradicionalmente se mide el intervalo QT para evaluar el riesgo de producir taquicardia ventricular TdP como efecto secundario de determinados medicamentos. No está bien establecida la correlación con el riesgo de producir TdP porque no todos los medicamentos que prolongan el intervalo QT son proarrítmicos y la no prolongación del intervalo QT no es garantía de ausencia de proarritmia. La prolongación del intervalo QT tiene por tanto un valor limitado en la seguridad cardiaca de un medicamento. El riesgo de este efecto es difícil de cuantificar.

En la mayoría de los casos, el mecanismo propuesto es la alteración de la repolarización ventricular por bloqueo de los canales de potasio.

3. Factores de riesgo de prolongación del intervalo QT y de ocasionar TdP

• Algunos factores de riesgo como el sexo femenino, la bradicardia, alteraciones electrolíticas (hipopotasemia, hipocalcemia, hipomagnesemia), el infarto agudo de miocardio o la hipertrofia ventricular izquierda favorecen la prolongación del intervalo QT.

• La utilización simultánea de medicamentos que prolongan el intervalo QT incrementa el riesgo de proarritmia. La prolongación del intervalo QT asociada a un fármaco puede estar aumentada por la administración conjunta de otro medicamento que también prolonga el intervalo QT, así como de fármacos que inhiben su eliminación sistémica por inhibición del citocromo P-450 (macrólidos, antifúngicos imidazólicos, inhibidores de la proteasa, etc.) y de medicamentos que reducen los niveles séricos de potasio (diuréticos tiazídicos, diuréticos del asa, glucocorticoides o agonistas beta-adrenérgicos).

La Agencia Española del Medicamento y Productos Sanitarios (AEMPS) ha publicado alertas de seguridad sobre citalopram, escitalopram, ondansetrón, domperidona e hidroxizina relacionadas con el riesgo de producir prolongación del intervalo QT dependiente de dosis.

• Se han identificado otros factores que predisponen a una prolongación del intervalo QT inducido por medicamentos, como las alteraciones tiroideas o la administración de dosis altas y de infusiones rápidas de fármacos que prolongan el intervalo QT.

4. MEDICAMENTOS DE USO FRECUENTE PRESCRITOS EN RECETA MEDICA QUE PRESENTAN RIESGO DE PRODUCIR TdP.

Entre los fármacos más conocidos que prolongan el intervalo QT están los antiarrítmicos. No obstante, se ha observado que hay más medicamentos que producen este efecto secundario como algunos antidepresivos, antipsicóticos, antibióticos, antivirales, antimicóticos y antieméticos, entre otros.

En el AZCERT (Centro de Arizona para la Educación e Investigación en Terapéutica) están disponibles los listados de medicamentos que prolongan el intervalo QT agrupados en tres categorías según el nivel de evidencia. Estos listados se van actualizando periódicamente teniendo en cuenta las notificaciones de las agencias reguladoras y la evidencia clínica disponible. Únicamente hay que registrarse de forma gratuita en la web para recibir dichas actualizaciones.

Las tres categorías son:

• Riesgo definido de Torsades de Pointes

La evidencia disponible apoya la conclusión de que estos medicamentos alargan los intervalos QT y tienen un riesgo de TdP cuando se utiliza en las indicaciones autorizadas.

Tabla 1

• Posible riesgo de Torsades de Pointes

La evidencia disponible apoya la conclusión de que estos medicamentos pueden causar prolongación del intervalo QT, pero no hay pruebas suficientes de que estos fármacos, cuando se utilizan en las indicaciones autorizadas, tengan un riesgo de causar TdP.

Tabla 2

• Riesgo condicionado de Torsades de Pointes

La evidencia disponible apoya la conclusión de que estos medicamentos alargan el intervalo QT y aumentan el riesgo de desarrollar TdP, pero sólo en determinadas circunstancias (dosis excesivas, interacciones con otros fármacos,etc).

Tabla 3

En la página web del AZCERT también está disponible el listado de medicamentos que debe evitarse, si es posible, para los pacientes con Síndrome QT largo (SQTL) congénito. Este listado incluye todos los fármacos de los tres grupos anteriores, algunos estimulantes cardiacos (atomoxetina, metilfenidato), droperidol, propofol, formoterol, salmeterol…

Los fármacos no incluidos en estos grupos no deben considerarse exentos de riesgo de prolongación del intervalo QT o TdP, ya que no todos los fármacos han sido adecuadamente evaluados para medir este riego potencial.

5. RECOMENDACIONES PARA MEJORAR EL USO SEGURO DE LOS MEDICAMENTOS QUE PROLONGAN EL INTEVALO QT.

Para minimizar los posibles riesgos asociados a la utilización de estos medicamentos antes de prescribir a un paciente un medicamento que tiene capacidad de prolongar el intervalo QT, al igual que apuntan otras publicaciones -Bit, INFAC- es importante:

• Valorar los posibles factores de riesgo que pueden estar presentes (bradicardia, sexo femenino, edad avanzada, alteraciones electrolíticas, patologías cardíacas, patologías endocrinas, intervalo QT basal prolongado, etc) porque podría ser mayor el riesgo que el beneficio y estar contraindicada la prescripción.

• Evitar el uso concomitante con otros medicamentos que prolongan el intervalo QT o que inhiben su metabolismo, porque se potencia el riesgo de producir TdP.

• No sobrepasar la dosis recomendada.

• Realizar un ECG para determinar el intervalo QT previo a la administración del medicamento con capacidad de prolongar el intervalo QT y evitar su prescripción en pacientes con un intervalo QT ligeramente prolongado.

• Tener en cuenta las dosis máximas para algunos de estos medicamentos (citalopram, escitalopram, domperidona, hidroxicina, ondansetron) para los que la AEMPS ha publicado notas de seguridad.

• Notificar cualquier sospecha de arritmia en un paciente tratado puede permitir identificar nuevos fármacos asociados a este efecto.

Autores: Manuel Sebastian Aldeanueva, Mar Álvarez García