Nuevos tratamientos en la hipertrigliceridemia y en la hiperquilomicronemia

La hipertrigliceridemia (HTG), definida como una concentración plasmática de triglicéridos > 150 mg/dl, se ha relacionado con dos consecuencias perjudiciales:

1. La contribución a la ateromatosis y, por tanto, a un incremento del riesgo vascular.
2. Cuando la HTG es >1.000 mg/dl, se trata de una HTG grave y se ha asociado con pancreatitis. La concentración plasmática de TG se comporta como un rasgo cuantitativo muy variable, dependiente de factores ambientales (ingesta de alcohol, obesidad, diabetes mal controlada, enfermedad renal crónica o fármacos) y múltiples genes (variantes comunes y raras).

Revisiones recientes, De Dios 2020, Simha 2020, valoran las evidencias de la terapia no farmacológica y farmacológica de la hipertrigliceridemia y la hiperquilomicronemia. El primer autor hace hincapié en la diferencia de la base genética según la gravedad de la elevación de los TG:

• Comportamiento poligénico, con variantes comunes en más de 30 genes: Se trata de una HTG leve o moderada, cuyo aumento de los TG se hace a expensas de las VLDL.

• Existen formas raras monogénicas que constituyen las hiperquilomicronemias primarias o familiares con patrones hereditarios autosómicos recesivos, cuya prevalencia en la población es de 1-2 casos por millón de individuos, se presentan tempranamente en la infancia y la causa más frecuente es la presencia de mutaciones en el gen LDL , cuya denominación específica es déficit de lipoproteín-lipasa.

• Hiperquilomicronemia secundaria o poligénica: cuando en una HTG moderada, con elevación de las VLDL, se añaden los factores ambientales, se puede producir una saturación del sistema de lipólisis intravascular, que impide el metabolismo de los quilomicrones.

Actualmente se considera que la clasificación fenotípica de Fredrickson ya no es valorable para el diagnóstico de una etiología concreta o para el establecimiento del pronóstico. Tampoco se deben ya utilizar los términos HTG familiar e hiperlipemia familiar combinada, que se consideraban que tenían patrones autosómicos dominantes. Por tanto, actualmente ya no se consideran trastornos monogénicos, sino formas poligénicas.

Simha especifica que aunque se han identificado muchos trastornos monogénicos que causan hipertrigliceridemia grave, en la mayoría de los pacientes las elevaciones de los triglicéridos son el resultado de una combinación de múltiples variaciones genéticas con pequeños efectos y factores ambientales.

Las causas secundarias más frecuentes son: obesidad, diabetes no controlada, abuso de alcohol y fármacos.

Fármacos que pueden causar aumento de triglicéridos (tabla 1)

Fuente: BMJ 2020; 371: m3109. MH: medicamento hospitalario; ME: medicamento extranjero. *Puede ser prominente el aumento de colesterol sérico.

Clasificación de las hipertrigliceridemias en adultos según las distintas Sociedades (tabla 2)

Fuente: BMJ 2020; 371: m3109. AHA/ACC: American Heart Association/American College of Cardiology; NCEP ATPIII: The US National Cholesterol Education Programme (NCEP) Adult Treatment Panel (ATP); EAS/ESC: European Atherosclerosis Society/European Society of Cardiology.

Clasificación de las hipertrigliceridemias (valores normales y anormales) en la infancia (tabla 3)

Fuente: Circulation. 2019;139:e1082–e1143. Informe del grupo de trabajo del Colegio Estadounidense de Cardiologia/ Asociación Estadounidense del Corazón. (AHA/ACC 2018)

Algoritmo del manejo de la hipertrigliceridemia (BMJ 2020; 371: m3109)

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Factores relacionados con los TG que aumentan el RCV (AHA/ACC 2018) (tabla 4)

Tratamiento no farmacológico y farmacológico de la HTG

Para los autores descritos anteriormente De Dios 2020, Simha 2020, los objetivos del tratamiento de la hipertrigliceridemia (HTG) son la reducción de la pancreatitis en pacientes con HTG grave y la reducción del riesgo cardiovascular (RCV) en aquellos con HTG moderada.

Las medidas no farmacológicas en la HTG, en comparación con la hipercolesterolemia, se consideran bastante efectivas para el control de la HTG leve o moderada:

• El control de la dieta: reducir el peso y restricción de los hidratos de carbono.
• Evitar el alcohol.
• Ejercicio físico, para el control del peso.
• Si es secundaria a:
  • Diabetes mellitus (DM): realizar control metabólico de la misma.
  • Fármacos: interrupción del/ de los fármaco/s.
  • Enfermedad renal crónica: control de dicha enfermedad.

Si no existe control con las intervenciones sobre el estilo de vida y el RCV es elevado, hay que realizar tratamiento farmacológico:

• Si existe hipercolesterolemia asociada: administrar estatinas: reducen los TG del 7-30% y se ha observado un beneficio claro sobre el RCV.
• Si no se consigue un buen control con las estatinas, se puede añadir un fibrato, preferentemente fenofibrato.
  • También se podría utilizar en HTG aislada.
  • Reduce los TG del 25-30%.
  • Sin embargo en la evidencia consultada se ha encontrado efectos modestos para prevención cardiovascular primaria y secundaria.
  • Además puede producir pancreatitis secundaria a litiasis biliar.

Otros fármacos con efectos en el metabolismo pero sin indicación específica en HTG o con indicación en HTG muy concretas (Medicina Clínica, 2020; 154 (8): 308-314; y complementada con Remedios Octubre-2020)

• Omega-3-triglicéridos: eicosapentanoico (EPA)y docohexanoico (DHA):

• • Indicación autorizada: en hipertrigliceridemia endógena, como suplemento a la dieta, cuando las medidas dietéticas por sí solas resultan insuficientes para generar una respuesta adecuada, en tipo IV o tipo IIb/III, en combinación con estatinas, cuando el control de TG es insuficiente.
  • Reducen los TG plasmáticos de un 10-40%.
  • Cuando los TG están muy elevados pueden incrementar el colesterol LDL.
  • La evidencia ha demostrado que no contribuyen a un efecto beneficioso sobre la salud ni sobre la mortalidad CV.
  • Están en marcha varios ensayos con omega-3 a dosis altas para dilucidar su papel en pacientes con HTG y enfermedad vascular o alto riesgo para desarrollar HTG.

• Inhibidores de la paraproteína convertasa subtilisina/kexina tipo 9 (PCSK9): evolocumab, alirocumab:
  • Reducen los TG del 5-15%
  • Son medicamentos hospitalarios
  • Al producir esteatosis hepática, se limita mucho su uso.
  • Por otro lado, además presentan un coste muy elevado.
  • La indicación autorizada es:
    • Evolocumab: Tiene indicación autorizada en:
      • Hipercolesterolemia y dislipidemia mixta
      • Hipercolesterolemia familiar homocigótica
      • Enfermedad cardiovascular aterosclerótica (ECVA) establecida
    • Alirocumab: Tiene indicación autorizada en:
      • Hipercolesterolemia y dislipidemia mixta
      • ECVA establecida

Recomendaciones de la Sociedad Europea de Arterioesclerosis/Sociedad Europea de Cardiología 2016 (EAS/ESC 2016) (tabla 5)

Imagen en alta resolución. Este enlace se abrirá mediante lightbox, puede haber un cambio de contextoRecomendaciones de la Sociedad Europea de Arterioesclerosis

EAS/ESC (European Atherosclerosis Society/European Society of Cardiology): Sociedad de Ateroesclerosis Europea/Sociedad Europea de Cardiología. a: Clase de recomendación; b: Nivel de evidencia TG: triglicéridos; ECV: enfermedad cardiovascular; AGPI-3: ácidos grasos poliinsaturados de tipo 3.

Recomendaciones en el manejo de la hipertrigliceridemia (AHA/ACC 2018) (tabla 6)

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ACC/AHA: Asociación Americana del Corazón/ Colegio Americano de Cardiología. ECVA:enfermedad cardiovascular ateroesclerótica; TG: triglicéridos; mg/dl>: miligramo/decilitro; LDL-C: colesterol ligado a lipoproteínas de baja densidad

CR: clases de recomendación. CR I: recomendación fuerte; está indicado/ conveniente/efectivo/beneficioso. CR IIa: recomendación moderada; es razonable; puede ser usado/efectivo/beneficioso. CR IIb: recomendación débil; puede/permite ser razonable; puede/permite ser considerado; la utilidad y la eficacia es desconocida, no es clara, es incierta. CR III: recomendación moderada no beneficiosa; no está recomendada; no está indicada/no es útil/no es beneficiosa; no debe utilizarse. CR III: recomendación fuerte de daño; potencialmente perjudicial; causa daño; asociada con excesiva morbi-mortalidad; no debe utilizarse.

NE: nivel de evidencia. NE A: Calidad de evidencia alta; más de 1 ensayo clínico aleatorio (ECA); meta-análisis (MA) con ECA de alta calidad; ≥ 1 ECA de alta calidad; estudios de registros de alta calidad. NE B-R (randomizado): ≥ 1 ECA de moderada calidad; MA de ECA de moderada calidad. NE B-NR (no randomizado, NR): evidencia de moderada calidad; ≥ 1 estudios NR bien diseñados, bien ejecutados, estudios observacionales o estudios de registros; MA de pocos estudios. NE C (LD, datos limitados): estudios observacionales R o NR oestudios de registros con limitaciones en el diseño o en la ejecución; MA de pocos estudios; estudios fisiológicos o mecánicos en humanos. NE C-EO, Opinión de Expertos: Consenso de opinión de expertos basada en experiencia clínica.

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Comentario elaborado por: Mª Rosa Miranda Hidalgo