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Recientemente se ha publicado un nuevo metaanálisis (Huhn, The Lancet 2019) que compara la eficacia y seguridad de los antipsicóticos en el tratamiento de la esquizofrenia y que amplía los resultados de otro previo realizado por el mismo equipo en 2013.

En el anterior (Leucht, The Lancet 2013), se comparó la eficacia y tolerabilidad de 15 antipsicóticos. En el nuevo, se han incluido 32, 15 más de los antipsicóticos típicos y dos de los atípicos: cariprazina y brexipiprazol. Además, se han analizado más variables de eficacia y seguridad, evaluándose no solo la respuesta global sino también la respuesta en síntomas positivos y negativos, abandonos, depresión y calidad de vida, entre otras variables.

En ambos metaanálisis los resultados obtenidos son similares. Debido a la divergencia en la unión a los receptores, las diferencias entre antipsicóticos pueden ser considerables tanto en términos de eficacia como de efectos adversos. En el estudio publicado en 2013, todos los antipsicóticos incluidos fueron más eficaces que placebo y se observaron pequeñas pero robustas diferencias entre ellos. Los más eficaces fueron clozapina, amisulprida, olanzapina y risperidona. Las mayores diferencias se encontraron en el perfil de efectos adversos.

Metaanálisis comparativo de 32 antipsicóticos (Huhn, 2019)

El nuevo metaanálisis tiene como objetivo comparar la eficacia y tolerabilidad de 32 antipsicóticos orales en el tratamiento agudo de adultos con múltiples episodios de esquizofrenia, trastorno esquizofreniforme o esquizoafectivo. Para ello, se realizó una revisión sistemática y metaanálisis en red de ensayos aleatorizados, publicados y no publicados, doble ciego, controlados con placebo o con otros antipsicóticos. La búsqueda se llevó a cabo en las principales bases de datos (MEDLINE, CENTRAL, Embase, Biosis, PsycINFO, PubMed, ClinicalTrials.gov, WHO International Clinical Trials Registry Platform and the US Food and Drug Administration website) y se identificaron estudios hasta el 8 de enero de 2019. Se incluyeron todos los antipsicóticos de segunda generación (atípicos) disponibles en Europa o EEUU y una selección de antipsicóticos de primera generación (típicos o convencionales): benperidol, clorpromazina, clopentixol, flupentixol, flufenazina, haloperidol, levomepromazina, loxapina, molindona, penfluridol, perazina, perfenazina, pimozida, sulpirida, tioridazina, tiotixeno, trifluoperazina y zuclopentixol. Se excluyeron los ensayos realizados en pacientes con resistencia al tratamiento, primer episodio de esquizofrenia, síntomas predominantemente negativos o depresivos, enfermedades concomitantes, estudios de prevención de recaídas y los realizados en China por su baja calidad.

La variable primaria evaluada fue el cambio en síntomas generales de esquizofrenia medidos por escalas estandarizadas como PANSS (Positive And Negative Syndrome Scale), BPRS (Brief Psychiatric Rating Scale) o cualquier otra escala publicada. Como variables secundarias se incluyeron los cambios en los síntomas positivos, negativos y depresivos, así como la calidad de vida, la tasa de abandonos por falta de eficacia y la función social. Se realizó un metaanálisis en red en un modelo jerárquico bayesiano. Los datos se combinaron usando un modelo de efectos aleatorios. En el análisis final se incluyeron 402 ensayos (n= 53.463). Según las estimaciones realizadas, todos los antipsicóticos redujeron los síntomas generales de esquizofrenia más que placebo (seis de ellos no presentaron diferencias estadísticamente significativas) con diferencias de medias desde -0,89 (IC95% -1,08 a -0,71) con clozapina a -0,03 (IC95% -0,59 a 0,52) con levomepromazina. Sin embargo, solamente clozapina, amisulprida, zotepina, olanzapina y risperidona fueron significativamente más eficaces que otros antipsicóticos. Amisulprida fue el fármaco que más redujo los síntomas positivos, clozapina los síntomas negativos y sulpirida los síntomas depresivos.

Tablas de resultados de eficacia (hacer click sobre las imágenes para ampliarlas)

Imagen en alta resolución. Este enlace se abrirá mediante lightbox, puede haber un cambio de contextoimg (1)Imagen en alta resolución. Este enlace se abrirá mediante lightbox, puede haber un cambio de contextoimg (2)

AMI=amisulprida; ARI=aripiprazol; ASE=asenapina; BRE=brexpiprazol; CAR=cariprazina; CLO=clozapina; CPX=clopentixol; CPZ=clorpromazina; FLU=flufenazina; FPX=flupentixol; HAL=haloperidol; ILO=iloperidona; LEV=levomepromazina; LOX=loxapina; LUR=lurasidona; MOL=molindona; OLA=olanzapina; PAL=paliperidona; PBO=placebo; PEN=penfluridol; PERA=perazina; PERPH=perfenazina; PIM=pimozida; QUE=quetiapina; RIS=risperidona; SER=sertindol; SUL=sulpirida; THIOR=tioridazina; THIOT=tiotixeno; TRIFLU=trifluoperazina; ZIP=ziprasidona; ZOT=zotepina; ZUC=zuclopentixol

Respecto a la tasa de abandonos, el 40% se debió a la falta de eficacia y el 20% a efectos adversos. Zuclopentixol fue el que más sedación produjo y quetiapina el que produjo más efectos anticolinérgicos. Con ziprasidona fue menor la ganancia de peso y clozapina el que requirió menos medicación antiparkinsoniana.

Tablas de resultados de efectos adversos (hacer click sobre las imágenes para ampliarlas)

Imagen en alta resolución. Este enlace se abrirá mediante lightbox, puede haber un cambio de contextoimg (3) Imagen en alta resolución. Este enlace se abrirá mediante lightbox, puede haber un cambio de contextoimg (4) Imagen en alta resolución. Este enlace se abrirá mediante lightbox, puede haber un cambio de contextoimg (5) Imagen en alta resolución. Este enlace se abrirá mediante lightbox, puede haber un cambio de contextoimg (6)_2

Entre las limitaciones principales de este metaanálisis y que señalan los propios autores están: el pequeño tamaño de muestra de los estudios más antiguos (excepto para perfenazina) lo que conlleva incertidumbre a la hora de posicionar estos fármacos; la subjetividad en las variables de medida y el sesgo de publicación, ya que los estudios con resultados negativos no suelen publicarse. Como ya es conocido, se observó un incremento en la respuesta a placebo a lo largo de los años; el ajuste por respuesta a placebo en una metarregresión redujo la heterogeneidad en un 60-63%.

Aunque la calidad de los estudios fue baja, la heterogeneidad del metaanálisis para la mayoría de variables evaluadas fue baja-moderada (variable primaria; τ²= 0,014). Los hallazgos de este nuevo estudio proporcionan un ranking de los antipsicóticos en diferentes variables, tanto de eficacia como de seguridad, que puede ayudar a la toma de decisiones y a posicionarlos dentro de las guías clínicas. Se confirman los resultados obtenidos previamente, siendo clozapina, amisulprida, olanzapina y risperidona los fármacos más eficaces en el control global agudo de la esquizofrenia.

Recientemente la AEMPS ha publicado los informes de posicionamiento terapéutico de dos nuevos antipsicóticos cariprazina y lurasidona. A continuación se muestra el resumen de ambos informes en los que ha participado Castilla y León.

Informe de posicionamiento terapéutico de cariprazina

­Farmacología

Cariprazina es un antipsicótico atípico con mecanismo de acción similar a otros antipsicóticos comercializados; es agonista parcial de los receptores D2, D3 y 5-HT1A. Además, tiene actividad antagonista de los receptores 5-HT2B, 5-HT2A y H1. Tiene mayor afinidad por el receptor D3 que aripiprazol. Cariprazina tiene dos metabolitos farmacológicamente activos, uno de ellos didesmetil cariprazina (DDCAR) se acumula debido a su larga vida media.

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Eficacia

esta diferencia en su mecanismo de acción no ha demostrado ningún efecto clínicamente relevante respecto risperidona y aripiprazol en el control global agudo de la enfermedad a corto plazo. En el control de síntomas negativos, no se ha comparado con aripiprazol. Frente a risperidona se obtuvieron diferencias ligeramente superiores a favor de cariprazina. Sin embargo, no está clara la relevancia clínica de estas diferencias. Estos resultados no son consistentes con los obtenidos en el metaanálisis anterior (ver resultados sobre síntomas negativos).

­Seguridad

Su perfil de seguridad global es diferente a risperidona y muy parecido a aripiprazol en cuanto al bajo riesgo de alteraciones metabólicas y hormonales y potencial de prolongación del intervalo QT. La principal limitación sobre la seguridad de cariprazina es la incidencia de acatisia, reacción adversa dosis-dependiente. A dosis bajas la incidencia es similar a risperidona y aripiprazol. Sin embargo, con dosis de cariprazina superiores a 3 mg/día la incidencia es mayor. La acumulación del metabolito activo de cariprazina (DDCAR) debido a su larga vida media, podría ser la causa de los efectos adversos dosis-dependientes y también de la prolongación del tiempo necesario para que los efectos adversos de tipo extrapiramidal se resuelvan. El perfil de aripiprazol parece ser mejor que el de cariprazina en ganancia de peso.

­Posicionamiento

Cariprazina es una alternativa más en el tratamiento de la esquizofrenia que no presenta ventajas ni un valor terapéutico añadido frente aripiprazol y risperidona.

Informe de posicionamiento terapéutico de lurasidona

Farmacología

Lurasidona es una antipsicótico atípico que bloquea los receptores D2, 5-HT2A, 5-HT7, α2c-adrenérgicos y α2a-adrenérgicos. También es un agonista parcial en el receptor 5HT1A.

­Eficacia

Esta diferencia en su mecanismo de acción no ha demostrado ningún efecto adicional sobre la actividad antipsicótica. Lurasidona ha demostrado su eficacia frente placebo en el tratamiento de la esquizofrenia a corto y largo plazo. Sin embargo, su eficacia parece ser menor que la de otros antipsicóticos como olanzapina en el tratamiento a corto plazo y risperidona en tratamiento a largo plazo.

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Seguridad

Su perfil de seguridad es similar al de otros antipsicóticos de segunda generación. Sin embargo, la frecuencia de algunos efectos adversos, como acatisia, somnolencia y mareos, fue más elevada que con otros antipsicóticos, mientras que efectos adversos relacionados con la prolongación del intervalo QT o con la ganancia de peso parecen menores con lurasidona, aunque son necesarios más datos de seguridad que lo confirmen. Además, dado su perfil de interacciones farmacológicas (metabolismo por el CYP3A4), el manejo clínico de lurasidona precisa de atención específica..

Posicionamiento

Lurasidona no presenta ventajas ni un valor terapéutico añadido frente a las alternativas existentes en el tratamiento de la esquizofrenia.

En el metaanálisis Huhn, The Lancet 2019 también se han incorporado estos dos antipsicóticos. Los resultados confirman lo ya comentado: lurasidona y cariprazina tienen una eficacia sobre los síntomas globales, positivos y negativos, inferior a la de muchos antipsicóticos. Respecto a su perfil de seguridad, la ventaja es que elevan menos el intervalo QT y producen menos ganancia de peso que otros antipsicóticos. Cariprazina produce poca sedación y lurasidona pocos efectos anticolinérgicos, pero más sedación. La acatisia es un efecto adverso relevante de ambos fármacos.

Aspectos clave en la selección de antipsicóticos

Autoras: Elena García Lobato y Belén Calabozo Freile

Maquetación y revisión de texto: Beatriz T. Jiménez Arribas