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La enfermedad de la arteria coronaria (EAC) es un proceso patológico caracterizado por la acumulación de placa aterosclerótica, obstructiva o no obstructiva, en las arterias epicárdicas. Este proceso se puede modificar mediante cambios en el estilo de vida, terapias farmacológicas u otras intervenciones para lograr la estabilización o regresión de la enfermedad. La historia clínica del paciente anginoso debe incluir cualquier manifestación de enfermedad cardiovascular (ECV) y factores de riesgo: antecedentes familiares de ECV, dislipidemia, diabetes, hipertensión, tabaquismo y otros factores de estilo de vida.

La naturaleza dinámica del proceso de la enfermedad de la arteria coronaria, conlleva varias presentaciones clínicas, que pueden clasificarse como síndromes coronarios agudos o crónicos.

En la angina existe isquemia miocárdica e hipoxia, causadas por un déficit entre el aporte y la demanda de oxígeno por parte del miocardio. Los objetivos del tratamiento antianginoso son detener la crisis cuando se presenta y reducir la frecuencia de los episodios de crisis. Existen 2 mecanismos dentro de la terapéutica farmacológica: aumentar el flujo coronario y reducir la demanda miocárdica de oxígeno.

En un antiguo metaanálisis (Heidenreich_1999), en pacientes con angina estable, se valoraron tres fármacos antianginosos: beta-bloqueantes (BB), bloqueantes de los canales del calcio (BCC) y nitratos de acción prolongada y se evaluaron el número de episodios de angina por semana, el uso de nitroglicerina por semana, el tiempo total de ejercicio y el tiempo hasta el inicio de la depresión del espacio ST de 1 mm en una cinta de correr o bicicleta vertical. Los betabloqueantes, en comparación con los bloqueantes de los canales del calcio o los nitratos de acción prolongada, proporcionaron una reducción equivalente en el número de episodios de angina y condujeron a tasas similares o inferiores de eventos adversos. Se concluyó que se requerían ensayos comparativos a más largo plazo para determinar si las diferentes terapias podrían conferir una diferencia de mortalidad significativa en pacientes con angina estable.

El tratamiento de los pacientes afectados por angina estable de acuerdo a la Sociedad Europea de Cardiología (SEC) en el manejo de la enfermedad arterial coronaria estable (EACE), Montalescot 2013, se basaba en la administración de fármacos clasificados de primera o de segunda línea terapéutica.

Como primera opción, se recomiendan los beta-bloqueantes o los bloqueantes de los canales de calcio, aunque ningún ECA, hasta la fecha, ha comparado esta estrategia con otra alternativa que use otros medicamentos antiisquémicos, o la combinación de un BB y un BCC.

Son de primera línea terapéutica:

- Beta bloqueantes (BB),

- Bloqueantes de los canales de calcio (BCC),

- Nitratos de acción corta

Y de segunda línea terapéutica (si existen contraindicaciones para los agentes de primera elección, si hay intolerancia o si los pacientes permanecen sintomáticos):

- Nitratos de acción prolongada,

- ivabradina,

- ranolazina

- trimetazidina.

Las características de los antianginosos se describen en la tabla 2 (que se expone al final de este documento).

Los resultados de un metaanálisis de red de 46 estudios, Belsey 2015, respaldaron la combinación inicial de un betabloqueante y un bloqueante de los canales del calcio. El mismo metaanálisis sugirió que varios fármacos antiisquémicos complementarios de segunda línea (nitratos de acción prolongada, ranolazina, trimetazidina y, en menor medida, ivabradina), en combinación con BB o BCC, pueden considerarse como terapia de primera línea.

La diferenciación de la terapia antianginosa en fármacos de primera y segunda línea presenta una serie de críticas realizadas por varios autores en distintas publicaciones (Camm 2015, Ambrosio 2016, Manolis 2016, Thadani 2016, Ferrari 2018, Ferrari - Pavasini 2019):

1. Los medicamentos de segunda línea se han introducido más recientemente y se han aprobado de acuerdo con protocolos más estrictos, con un tamaño de muestra más grande, un seguimiento más prolongado y con más datos de seguridad, en comparación con los medicamentos de primera línea que se estudiaron en un tiempo más corto, con una descripción menos precisa en metodología, menor tamaño muestral y seguimientos más cortos.

2. La combinación sugerida y de uso frecuente de dos o tres agentes, parece basarse en la opinión de expertos más que en la evidencia científica.

3. Las recomendaciones de este enfoque dogmático no tienen en cuenta los diferentes mecanismos fisiopatológicos que se derivan de la isquemia y la angina.

4. Los pacientes con angina pueden tener varias comorbilidades que requieren otros medicamentos.

En 2018, una declaración del Consenso de Expertos propuso un nuevo algoritmo más personalizado para un tratamiento médico de la angina sintomática, el llamado "enfoque de diamante", Ferrari et al 2018. En esta declaración se propone un enfoque individualizado, que tiene en cuenta al paciente, sus comorbilidades y el mecanismo subyacente de la enfermedad. Se concluye que esta orientación es más apropiada que las recomendaciones categóricas que estaban vigentes hasta ese momento, para guiar a los médicos en la selección del régimen farmacológico más adecuado, solo o en combinación, para un paciente individual. Los autores asumieron que no había una comparación directa entre los tratamientos de primera y segunda línea para respaldar la superioridad de un grupo respecto al otro. Se refirieron al antiguo metaanálisis basado solo en los tres fármacos antianginosos considerados de primera línea publicados por Heidenreich en 1999.

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Figura 1.- El esquema muestra combinaciones recomendadas (líneas verdes), combinaciones que no se recomiendan (líneas rojas), posibles combinaciones (líneas sólidas azules) y medicamentos con acciones similares (líneas con guiones azules). Fuente: Nature Reviews Cardiology. 2018;15:120-32.

En una revisión sistemática reciente, de 11 ECA (Pavasini 2019,et al) se pretende establecer si la categorización en el tratamiento antianginoso de primera y segunda línea tiene respaldo científico (dado que faltan comparaciones directas entre ambos) y, por otro lado, se valoran datos sobre los compuestos aprobados más recientemente clasificados como opción de segunda línea.

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Figura 2.- Enfoque del diamante: Posible combinación de fármacos antianginosos (en el heptágono, todos los vértices representan una de las categorías disponibles de fármacos antianginosos. Las líneas rojas representan las asociaciones contraindicadas, mientras que las líneas grises representan las asociaciones posibles y útiles). Fuente: International Journal of Cardiology. 2019; 283:55-63.

En la tabla 3 (al final de este documento) se recogen los principales datos de los estudios con fármacos antiaginosos. En la revisión de Pavasini se excluyeron los estudios observacionales y los comparadores de un antianginoso vs placebo, vs dos combinaciones de fármacos o vs otro fármaco dentro de la misma clase. Las variables de estudio de interés se relacionaron con el efecto de los fármacos en la frecuencia de los ataques de angina, la necesidad de nitroglicerina sublingual y los resultados de las pruebas de ejercicio.

Aunque se ha observado que no hay unos fármacos superiores a otros en términos de mejora en la duración de la prueba de ejercicio, en la frecuencia de los ataques de angina o en la necesidad de nitroglicerina sublingual, hay pocos datos que comparen la eficacia de diferentes agentes antianginosos que puedan justificar que una clase de medicamentos sea superior a otra. Por eso, para estos autores, la categorización de fármaco antianginoso de primera o segunda línea no está confirmada.

Aspectos importantes a tener en cuenta en la revisión de Pavasini

Existe escasez de datos comparativos actuales adecuados sobre la eficacia y la tolerabilidad de los diferentes tratamientos para pacientes con angina estable, enfermedad con una tasa de mortalidad anual relevante, con alto impacto y con gran carga para el sistema sanitario.

No existe una comparación adecuada entre los tratamientos, debido al diseño de los estudios disponibles:

1. El comparador se probó frecuentemente con diferentes regímenes de dosis y, a menudo, se administró en dosis bajas.

2. En algunos estudios se permitió una terapia de fondo, principalmente con nitratos de larga duración y, en algunos casos, incluso con BB, lo que sesga los datos de la eficacia de los fármacos..

3. El cálculo del tamaño de la muestra y los criterios diagnósticos de la angina no siempre están disponibles.

4. Se usaron diferentes protocolos para las pruebas de ejercicio, que también podrían afectar a los resultados.

En cuanto a la evidencia disponible, hasta el momento se observa que los nuevos fármacos llamados "de segunda línea" proporcionan una reducción equivalente de la gravedad de la angina y de la tolerancia a la prueba de ejercicio a los "primeros" históricos (betabloqueantes y bloqueantes de los canales del calcio). Igualmente, la tasa de eventos adversos resultó similar o incluso inferior. Las revisiones anteriores también indican que no hay diferencia en la eficacia ni en la aparición de eventos adversos entre los medicamentos de primera y segunda línea.

Según la Guía de la Sociedad Europea de Cardiología (SEC) 2019, en el diagnóstico y manejo de los pacientes con síndrome coronario crónico (SCC), los medicamentos antiisquémicos han demostrado beneficios en los síntomas asociados con la isquemia miocárdica, pero no previenen los eventos CV en la mayoría de estos pacientes. El tratamiento óptimo del SCC se define como aquel que controla satisfactoriamente los síntomas y previene los eventos cardíacos asociados, con la máxima adherencia del paciente y los eventos adversos mínimos. No existe una definición universal de un tratamiento óptimo en pacientes con SCC y las terapias farmacológicas deben adaptarse a las características y preferencias de cada paciente. Generalmente, la terapia farmacológica inicial consiste en la administración de uno o dos medicamentos antianginosos, según sea necesario, más otros fármacos para la prevención secundaria de la ECV. Aún no está claro si la terapia combinada con dos fármacos antianginosos para reducir los eventos clínicos es más beneficiosa que la monoterapia. La Sociedad Europea de Cardiología mantiene la clasificación de fármacos antianginosos de primera y segunda línea, con la recomendación de reservar los de segunda línea para cuando haya contraindicaciones con los de primera elección, intolerancia o no se controlen los síntomas.

Tabla 1.- Recomendaciones de antianginosos en pacientes con Síndrome Coronario Crónico (SEC 2019), Knuuti 2019

Tabla 1 con leyenda

La principal diferencia en las recomendaciones de los antianginosos de la SEC 2019 respecto a la de 2013 es la consideración como segunda línea de tratamiento de ranolazina, ivabradina o trimetazidina, para reducir la frecuencia cardiaca y mejorar la tolerancia al ejercicio, en pacientes intolerantes, que presentan contraindicaciones o cuyos síntomas no se controlan adecuadamente con beta-bloqueantes, bloqueantes de los canales del calcio y nitratos de larga duración.

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Tabla 2.- Características de los antianginosos

Fuente: European Heart Journal. 2013; 34 (38):2949. MHO: Miocardiopatía hipertrófica obstructiva; IPDE5: inhibidores de la 5-fosfodiesterasa; BAA: bloqueantes alfa-adrenérgicos; BCC: bloqueantes de los canales del calcio; BB: beta-bloqueantes; IC: insuficiencia cardiaca; GCI: glucocorticoides inhalados; LABA: beta-adrenérgicos de larga duración; EVPG: enfermedad vascular periférica grave; A-V: aurículo-ventricular; FC: frecuencia cardiaca; FER: fracción de eyección reducida; ICC: insuficiencia cardiaca congestiva; EHG: enfermedad hepática grave; VIH: virus de la inmunodeficiencia humana; IRG: insuficiencia renal grave; IRM: insuficiencia renal moderada; PA: presión arterial; tto: tratamiento; NC: no comunicado.

*Recomendaciones de la Agencia Europea de los Medicamento (EMA_2014) para reducir el riesgo de problemas cardiacos con ivabradina:

Los datos de SIGNIFY en pacientes con angina estable crónica sin insuficiencia cardiaca (IC) clínica no demostraron un efecto beneficioso para ivabradina en los resultados CV. Su uso solo es beneficioso para el tratamiento sintomático en pacientes con angina de pecho crónica estable que no pueden ser tratados con BB, o en combinación con BB en caso de que su enfermedad no se controle solo con ellos. El balance beneficio-riesgo de ivabradina en angina de pecho estable crónica se mantiene favorable siempre y cuando se sigan determinadas condiciones de uso que se deberán incluir en la ficha técnica valoradas por el Comité de Medicamentos de Uso Humano (CHMP) de la EMA y ratificadas por la Comisión Europea. Según Nota Informativa MUH (FV),17/2014, del Comité para la Evaluación de Riesgos en Farmacovigilancia europeo-PRAC, en base a la evaluación de los resultados del estudio SIGNIFY (Fox_2014) y de estudios previos, BEAUTIFUL (Fox_2008),, para el tratamiento sintomático de pacientes con angina de pecho crónica estable se emiten unas recomendaciones:

• Iniciar el tratamiento solo si la frecuencia cardiaca (FC) en reposo del paciente es ≥ 70 lpm.

• La dosis de inicio no debe ser superior a 5 mg dos veces al día (2,5 mg dos veces al día en pacientes > 75 años). Monitorizar la FC antes de iniciar el tratamiento y después de una modificación de la dosis. Si el paciente permanece sintomático después de 3 o 4 semanas de tratamiento, la dosis inicial se tolera bien y la FC en reposo es de al menos 60 lpm, la dosis se puede incrementar a 7,5 mg dos veces al día, que es la dosis máxima de mantenimiento.
• Suspender el tratamiento si los síntomas de angina no mejoran pasados tres meses de tratamiento y en caso de aparición de fibrilación auricular. También se valorará la suspensión si la mejoría en la sintomatología es limitada y no hay una disminución clínicamente relevante de la FC.

• No utilizar ivabradina en combinación con diltiazem o verapamilo en ningún caso.

Tabla 3.- Estudios de los distintos antianginosos (Pavasini 2018)

Fuente: International Journal of Cardiology. 2019; 283:55-63. N: nº de pacientes ; D: duración del estudio; sem: semanas; m: meses; PA: presión arterial; ST: espacio ST del ECG.FC: frecuencia cardiaca.

Conclusiones

Autora: Mª Rosa Miranda Hidalgo

Revisora: Judit Ceruelo Bermejo

Revisión del texto y maquetación del documento: Beatriz T. Jiménez Arribas