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El último número del Boletín de Información Terapéutica de Navarra ‘Incertidumbres sobre los nuevos anticoagulantes orales en fibrilación auricular’ describe irregularidades detectadas en los ensayos clínicos de los nuevos anticoagulantes orales (dabigatrán, rivaroxabán, apixabán y edoxabán) así como algunas lagunas identificadas en su proceso de autorización. Esta publicación ofrece una rigurosa revisión de artículos que aportan información adicional y novedosa sobre los ensayos clínicos pivotales que dieron pie a la autorización de estos fármacos.

A continuación reproducimos los resúmenes para cada principio activo implicado:

Dabigatrán: este fármaco salió al mercado con la ventaja de que no era necesario monitorizar sus niveles plasmáticos. Sin embargo, no está claro que sea así y es posible que sea pertinente hacerlo. En la actualidad hay una preocupación sobre un potencial incremento de las hemorragias con dabigatrán respecto a warfarina. El empleo de dosis fijas de dabigatrán implica un riesgo de administrar dosis subterapéuticas o excesivas, especialmente en pacientes mayores y con una función renal variable. Además, no se puede descartar un ligero aumento del riesgo de infarto de miocardio asociado al uso de dabigatrán.

Rivaroxabán: fue aprobado en fibrilación auricular por la FDA en contra de la opinión de sus técnicos, quienes entendían que el ensayo ROCKET-AF no aporta información suficiente ni de calidad como para demostrar la no inferioridad frente a warfarina. Además, la rotura deliberada del ciego por parte de la compañía en este ensayo, junto a las continuas modificaciones del plan de análisis estadístico, generan desconfianza sobre la veracidad de la información ofrecida. El riesgo de hemorragia con el uso de rivaroxabán respecto a warfarina probablemente sea mayor que lo que se ha publicado en el ensayo ROCKET-AF.

Apixabán: la constancia de falsificación de los datos en las inspecciones realizadas por la FDA ponen en cuestión la veracidad de la información del ensayo ARISTOTLE, más aún cuando ninguno de los datos falsos detectados fue eliminado para el análisis final.

Edoxabán: en el ensayo ENGAGE-AF se observó una menor eficacia de edoxabán para prevenir el ictus isquémico en pacientes con función renal normal. Los revisores de la FDA informaron que las dosis utilizadas en estos pacientes habían sido demasiado bajas y propusieron realizar un ensayo con dosis adecuadas del medicamento, o bien, restringirlo a pacientes con enfermedad renal leve o moderada. Las recomendaciones de los propios técnicos de la FDA no impidieron que la agencia aprobara edoxabán sin ninguna restricción.

Las conclusiones de esta revisión son:

• Los ensayos clínicos pivotales que dieron pie a la comercialización de dabigatrán, rivaroxabán, apixabán y edoxabán en fibrilación auricular cuentan con numerosas irregularidades, incluidas la ocultación y falsificación de datos.
• No tenemos información fiable de la relación beneficio-riesgo de dabigatrán, rivaroxabán, apixabán y edoxabán frente a warfarina en fibrilación auricular.
• Las agencias reguladoras han mostrado tener una falta de rigor preocupante al aprobar estos medicamentos, haciendo caso omiso a distintas deficiencias graves en los ensayos pivotales, detectadas por las propias agencias reguladoras, como los casos de falsificación de datos.
• Las agencias reguladoras deberían hacer públicos los datos completos de los ensayos clínicos para garantizar la transparencia y así ofrecer información veraz. De este modo se podrá facilitar a los pacientes el mejor tratamiento para su enfermedad.

Sobre las incertidumbres de estos medicamentos, además de este magnífico boletín, recomendamos la lectura de una entrada anterior publicada en esta web Seguridad de los anticoagulantes de acción directa: ¿hasta dónde sabemos?