Portal de Salud de la Junta de Castilla y León

Enfermedad tuberculosa:

una patología de creciente interés

La tuberculosis, enfermedad causada por el bacilo Mycobacterium tuberculosis, acompaña al ser humano desde la antigüedad y su evolución ha sido paralela a la del hombre. De forma progresiva se han desarrollado estrategias de diagnóstico y fármacos útiles en su manejo.

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Con todo, la tuberculosis sigue siendo una enfermedad muy extendida y se ha calculado que ¿ de la población mundial está infectada.

Es la novena causa de muerte a nivel mundial, y la primera causa por enfermedades infecciosas. En 2016 10,4 millones de personas enfermaron de tuberculosis en el mundo, y provocó 1,3 millones de muertes.

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Global Tuberculosis Report 2017. OMS

Si nos referimos a la situación de esta enfermedad en nuestro medio, podemos decir que España es uno de los países desarrollados con unas tasas más altas de incidencia (aproximadamente 15-16 caos por 100.000 hab./año). Además, se añade un problema de infradeclaración, aspecto que nuestro grupo de trabajo ha analizado en un estudio.

Respecto a los fármacos, de forma progresiva desde 1943 hay diferentes opciones y pautas establecidas de tratamiento, efectivas en un elevado porcentaje. Son tratamientos largos y con riesgo de efectos secundarios potencialmente graves y, lamentablemente, aumenta de forma lenta pero imparable la aparición de cepas de micobacterias multiresistentes y extremadamente resistentes. Este hecho es actualmente una grave preocupación para las autoridades sanitarias mundiales.

Nuestro grupo considera que esta enfermedad, en cualquiera de sus aspectos, sigue siendo un reto en investigación,. De este interés surge este equipo de trabajo que intenta combinar médicos asistenciales, de laboratorio, investigadores básicos, residentes, doctorandos y en resumen cualquier persona que tenga interés en la investigación sobre esta enfermedad.

El desarrollo de la tuberculosis: una cuestión de equilibrio

Mycobacterium tuberculosis, el bacilo causante de la enfermedad, es una bacteria muy resistente, y está extraordinariamente adaptada al ser humano. Hay dos factores que determinarán la aparición de la enfermedad: la virulencia del bacilo, y la susceptibilidad de la persona infectada. Los individuos especialmente resistentes son capaces de eliminarla rápidamente, sin dejar rastro de la infección. Incluso, en el 90% de las personas en las que la infección permanece, la bacteria no llega a causar enfermedad y se instala de forma latente. En última instancia, en los pocos individuos susceptibles la bacteria terminará multiplicándose y desarrollando la enfermedad.

Nuestro grupo intenta responder las siguientes preguntas:

¿Quiénes son las personas susceptibles? ¿Por qué son más susceptibles?

La epidemiología nos ofrece la respuesta a la primera, pues nos ha permitido identificar factores de riesgo y grupos poblacionales más propensos. Destacan las personas con inmunosupresión, pacientes oncológicos, gastrectomizados, de edades extremas (tanto niños como ancianos), diabéticos, etc. Esta variedad apunta a un origen multifactorial de la enfermedad, donde muchos tipos de deficiencias inmunológicas dan lugar a su desarrollo por mecanismos distintos. El interés de responder a la segunda pregunta se basa en la búsqueda de medidas terapéuticas, probablemente inmunomoduladoras, que restauren las deficiencias inmunológicas que originan la susceptibilidad.

RESULTADOS

En nuestros experimentos empleamos técnicas de biología celular y molecular disponibles en la Unidad de Investigación del CAULE, incluyendo cultivos celulares, análisis celulares funcionales, ELISA, Western blot, análisis de expresión génica por PCR en tiempo real, etc. La metodología principal es la infección in vitro (en tubos de ensayo) de células inmunes, como los monocitos, neutrófilos o linfocitos, purificadas de sangre de voluntarios pertenecientes a distintos grupos de riesgo. Al cabo de varios días comprobamos cuantas bacterias han sobrevivido a la actividad antimicrobiana de estas células y analizamos los eventos moleculares que han tenido lugar durante el proceso de infección.

En el primer artículo publicado en el marco de esta línea de investigación precisamente se ha constatado la incapacidad de macrófagos y neutrófilos humanos de eliminar no sólo a M. tuberculosis, sino tampoco a otra micobacteria generalmente considerada como no patógena: M. gordonae, ni siquiera activando las células con citocinas como el IFNγ o el TNFα. La experiencia adquirida en este estudio y otros posteriores ha permitido escribir una revisión relativa a métodos de infección in vitro. Nuestro propósito por mejorar los métodos de infección in vitro continúa, dadas sus actuales deficiencias. Así, hemos encontrado una relación entre la patogenicidad de micobacterias no tuberculosas y su supervivencia en sangre completa.

Imagen en alta resolución. Este enlace se abrirá mediante lightbox, puede haber un cambio de contextoMICOBACTERIAS 1

M. tuberculosis

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Macrófago infectado

Imagen en alta resolución. Este enlace se abrirá mediante lightbox, puede haber un cambio de contextoM GORDONAE

Colonias M. gordonae

Los siguientes trabajos han estado basados en estudios a nivel celular y molecular de la respuesta inmunológica a infecciones in vitro con M. tuberculosis, estudiando apoptosis y producción de radicales de oxígeno, y las quimiocinas CXCL7 y CCL20 e interleucina IL-26 (https://is.gd/0IVkst).

Tras estos estudios decidimos caracterizar la respuesta inmunológica detectada in vitro en muestras de sangre de grupos de riesgo claramente identificados. Empezamos con los ancianos, de especial importancia en nuestra comunidad autónoma, y descubrimos que los macrófagos de ancianos permiten una mayor multiplicación de las bacterias que los macrófagos de jóvenes (https://is.gd/WypU85).

Posteriormente hemos diversificado nuestra atención a otros grupos para recabar más información sobre los distintos factores influyentes, pues hay consenso general de que la susceptibilidad a la tuberculosis es multifactorial. Los nuevos grupos de estudio son principalmente los familiares de primer grado de enfermos de tuberculosis (https://is.gd/hXPvCK) y los diabéticos. Por último, recientemente hemos empezado a realizar estudios con fumadores, otro grupo de enorme importancia epidemiológica en la tuberculosis.

Finalmente, también hemos abordado aspectos más clínicos, como el anteriormente mencionado estudio sobre la declaración de la tuberculosis, o el aislamiento de micobacterias inusuales en humanos como M. caprae o actualmente la infrecuente M. bovis. Este último artículo, así como un estudio epidemiológico de M. tuberculosis se han hecho en el contexto de GRUMICALE (GRupo de MIcobacterias de CAstilla y LEón), compuesto por los micobacteriólogos de nuestra comunidad, y al que pertenecen tres de los componentes de nuestro grupo. De esta forma estamos ampliando nuestro ámbito de actuación, que aprovecharemos para abordar una nueva línea de investigación empleando la metodología de la que disponemos, pero para el estudio de un amplio grupo de micobacterias, de origen ambiental, pero también patogénicas para los humanos, las micobacterias no tuberculosas (https://is.gd/XJR7QI). En esta línea pondremos a punto técnicas de tipado de micobacterias, de interés en investigación, pero también clínico.